Traitement du Myélome Multiple par l’inhibition des facteurs Polycomb

Polycomb Inhibition Therapy for Multiple Myeloma

• Auteur / Autrice : Emmanuel Varlet
• Direction : Jérôme Moreaux
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 11/09/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGH - Institut de Génétique Humaine
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Maintien de l'intégrité du génome au cours de la réplication
• Jury : Président / Présidente : Salomon Manier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Moreaux, Thierry Fest, Marion ESPéLI, Sara Ovejero merino
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Salomon Manier, Marion ESPéLI

Mots clés

Mots clés libres

Polycomb

Traitement ciblé

Epigénétique

Myélome Multiple

Cancer hématologique

Targeted treatment

Epigenetics

Polycomb

Hematological malignancies

Multiple Myeloma

Résumé

Le Myélome Multiple (MM) est une hémopathie maligne causée par la prolifération de plasmocytes (PCs) tumoraux dans la moelle osseuse, caractérisée par une importante hétérogénéité biologique et clinique, avec une moyenne de survie comprise entre 5 et 6 ans. Sur le plan moléculaire, cette hétérogénéité est générée des lésions génétiques primaires – hyperdiploïdie ou translocations chromosomiques récurrentes – qui confèrent au clone tumoral un avantage en terme de survie ou de prolifération ; subséquemment, des lésions génétiques secondaires et des dérégulations épigénétiques viennent moduler la clonogénicité et la chimiorésistance du clone originel pour induire l’émergence de populations sous-clonales responsables des inévitables rechutes successives du patients. Parmi les dérégulations épigénétiques, les protéines du groupe Polycomb (PcG) et notamment EZH2, la sous-unité catalytique du complexe PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) responsable du dépôt de H3K27me3 sur la chromatine, ainsi que MMSET, l’oncogène cible de la translocation récurrente t(4;14), ont été étroitement associés à la physiopathologie du MM et à une valeur pronostique péjorative pour les patients. Nous avons observé une signature H3K27me3 singulière chez les patients présentant la translocation t(4;14), et un lien fonctionnel spécifique mais encore mal compris a été décrit entre EZH2 et MMSET dans de nombreux cancers dont le MM. Par ailleurs, nous avons également observé qu’au cours de la différenciation plasmocytaire physiologique EZH2 régule l’expression du CD38, une glycoprotéine membranaire ciblée par le Daratumumab et l’Isatuximab, deux anticorps monoclonaux prescrits dans la prise en charge du MM. Cette régulation du CD38 par EZH2, si elle existe, n’a à ce jour jamais été décrite dans le MM. Dans ces travaux, nous avons tout d’abord montré qu’EZH2 et MMSET sont des partenaires physiques conservés dans le MM qui vectorisent ensemble un pronostic particulièrement péjoratif dans un sous- groupe de patients présentant la translocation t(4;14), chez qui ils corégulent une signature p53, mais qu’il est possible de cibler cette interaction par le MAK-683, un inhibiteur allostérique du PRC2 présentant une synergie avec plusieurs chimiothérapies conventionnelles du MM – Melphalan et Panobinostat – spécifiquement dans les PC t(4;14). Par ailleurs, nous démontrons qu’EZH2 régule le CD38 dans les PC tumoraux, que son inhibition catalytique permet de stimuler la transcription du CD38 et son expression membranaire, et que cette surexpression améliore la sensibilité aux anticorps anti-CD38. En résumé, l’inhibition d’EZH2 présente donc un intérêt non-seulement chez les patients de mauvais pronostic du sous-groupe t(4;14) mais également pour améliorer la sensibilité des cellules de MM aux immunothérapies anti-CD38, et pourrait donc constituer un traitement efficace à proposer pour contrer les effets néfastes de la surexpression de MMSET ou la survenue d’une résistance aux anticorps anti-CD38.

Multiple Myeloma (MM) is a malignant hemopathy caused by the proliferation of tumor plasma cells (PCs) in the bone marrow. It is characterized by significant biological and clinical heterogeneity, with an average survival ranging from 5 to 6 years. At the molecular level, this heterogeneity is generated by primary genetic lesions such as hyperdiploidy or recurrent chromosomal translocations, which confer a survival or proliferation advantage to the tumor clone. Subsequently, secondary genetic lesions and epigenetic deregulations modulate the clonogenicity and chemoresistance of the original clone, leading to the emergence of subclonal populations responsible for inevitable successive relapses in patients. Among the epigenetic deregulations, the proteins of the Polycomb group (PcG), particularly EZH2, the catalytic subunit of the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) responsible for depositing H3K27me3 on chromatin, as well as MMSET, the oncogene targeted by the recurrent translocation t(4;14), have been closely associated with the pathophysiology of MM and have a negative prognostic value for patients. We observed a unique H3K27me3 signature in patients with the t(4;14) translocation, and a specific but still poorly understood functional link has been described between EZH2 and MMSET in numerous cancers, including MM. Furthermore, during physiological plasma cell differentiation, we also observed that EZH2 regulates the expression of CD38, a membrane glycoprotein targeted by Daratumumab and Isatuximab, two monoclonal antibodies prescribed for MM treatment. However, this regulation of CD38 by EZH2 has not been described in MM to date. In this study, we first showed that EZH2 and MMSET are physically interacting partners conserved in MM, and together they have a particularly poor prognosis in a subgroup of patients with the t(4;14) translocation. In this subgroup, they co-regulate a p53 signature. However, this interaction can be targeted by MAK-683, an allosteric inhibitor of PRC2 that synergizes with several conventional MM chemotherapies, specifically Melphalan and Panobinostat, in t(4;14) PC. Additionally, we demonstrated that EZH2 regulates CD38 in tumor PCs, and its catalytic inhibition stimulates CD38 transcription and membrane expression, thereby enhancing sensitivity to anti-CD38 antibodies. In summary, EZH2 inhibition is of interest not only for patients with poor prognosis in the t(4;14) subgroup but also for improving the sensitivity of MM cells to anti-CD38 immunotherapies. Therefore, it could be considered an effective treatment option to counteract the detrimental effects of MMSET overexpression or the development of resistance to anti-CD38 antibodies.