Rôle de la protéine autophagique LC3B au cours de l'étape d'entrée du VIH-1 dans les lymphocytes TCD4+

Role of the autophagic protein LC3B during entry steps of HIV-1 in CD4+ T lymphocytes

• Auteur / Autrice : Baptiste Pradel
• Direction : Lucile Espert
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 07/09/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRIM - Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier
• Jury : Président / Présidente : Mathias Faure
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lucile Espert, Clarisse Berlioz-torrent, Etienne Morel, Laura Picas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Clarisse Berlioz-torrent, Etienne Morel

Mots clés

Mots clés libres

ATG8ylation

Vih-1

Entrée virale

Lymphocytes T CD4+

ATG8ylation

Hiv-1

Viral entry

CD4+ T lymphocytes

Résumé

Le VIH-1 est l’agent étiologique responsable de la pandémie de SIDA. Il cible majoritairement les LT CD4+ et induit leur déplétion expliquant le développement d’une immunodéficience chez les patients infectés et non traités. Au niveau cellulaire, le VIH-1 fait face à une multitude de réponses immunitaires, intrinsèques et innées, ayant pour rôle de bloquer la réplication virale. Par conséquent, au cours de son évolution, le virus a développé des stratégies pour bloquer cette réponse ou pour l’utiliser à son profit. L’autophagie, voie de dégradation lysosomale, fait partie de ces mécanismes. Ce processus est hautement régulé par les gènes Atgs qui codent pour plus de 40 protéines dont la protéine LC3B connue pour s’ancrer, par sa conjugaison à des lipides, aux membranes autophagiques. Les protéines ATGs ont été identifiées lors de l’étude exhaustive de l’autophagie mais il est maintenant évident qu’elles exercent des rôles indépendants. L’équipe dans laquelle j’ai effectué ma thèse est pionnière dans l’étude du rôle de l’autophagie au cours de la réplication du VIH-1. Dans ce cadre, elle a mis en évidence que LC3B est conjuguée dans les toutes premières étapes de l’infection des LT CD4+ par le VIH-1. L’objectif de ma thèse était de comprendre le rôle de cette protéine dans les premières étapes du cycle de réplication du virus. Mes travaux mettent en lumière un rôle de LC3B dans l’étape d’entrée du virus dans ses cellules cibles. Fait intéressant, la conjugaison lipidique de cette protéine est requise pour exercer cet effet qui est, par ailleurs, indépendant de son rôle dans l’autophagie canonique. De plus, j’ai pu montrer que LC3B est enrichie proche des sites d’entrée viraux à la membrane plasmique. Mes résultats mettent en évidence une nouvelle stratégie de détournement de la machinerie cellulaire utilisée par le VIH-1 afin de réaliser une étape cruciale de son cycle de réplication.

HIV-1 is the etiological agent responsible for AIDS pandemia. It targets mainly CD4+ TL and induces their depletion, explaining the development of the immunodeficiency found in infected untreated patients. At the cellular level, HIV-1 faces a plethora of intrinsic and innate immune responses aiming at blocking the viral replication. Therefore, through its evolution, the virus had to develop strategies to either block this response or use it for its own benefit. Autophagy, a lysosomal degradation pathway, belongs to those processes. It is tightly regulated by Atgs genes encoding for more than 40 ATGs proteins. Among them, the LC3B protein is known to anchor, via its conjugation to lipids, to autophagic membranes. ATGs have been identified through the exhaustive study of autophagy but it is now clear that they exert independant roles. My PhD team is pioneer in the study of autophagy during HIV-1 infection. They have evidenced that LC3B is found conjugated in the first steps of HIV-1 replication cycle in CD4+ TL. Then, the aim of my thesis was to understand the role of this protein during the early steps of the HIV-1 replication cycle. My work highlights a proviral role of LC3B in the entry step of HIV-1 in its target cells. Interestingly, this effect requires the conjugation of LC3B to lipids but it is independent of the canonical autophagy pathway. In addition, it showed that LC3B is enriched near the viral entry sites located at the target cell plasma membrane. My results describe a new strategy used by HIV-1 to hijack the cellular machinery in order to favor a crucial step of its replication cycle.