La cοnceptiοn de prοcessus dοminο stéréοsélectifs pοur la synthèse de δ-lactames hautement mοdulables

Cοnceptiοn of stereοselective dοminο processes for the synthesis of highly tunable δ-lactams

• Auteur / Autrice : Ismail Alahyen
• Direction : Sébastien Comesse, Vincent Dalla
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 13/05/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Recherche en Chimie Organique et Macromoléculaire (Le Havre, Seine-Maritime ; 1999-....)
• Jury : Président / Présidente : Louis Fensterbank
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Coeffard, Jean-Luc Vasse, Philippe Jubault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Coeffard, Jean-Luc Vasse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse asymétrique

Synthèse organique

Acrylamide

Réactions domino

Mots clés libres

N-alcoxyacrylamides

Aminocatalyse énantiosélective

Aza-Michael

Δ-lactames

Réaction monotope

Morita-Baylis-Hillman

Enantioselective aminocatalysis

One pot reactions

Résumé

Grâce à leurs intérêts synthétiques, les réactions monotopes et domino stéréosélectives continuent à animer la recherche en synthèse organique asymétrique pour accéder à des motifs azotés énantioenrichis. Notre équipe s’est spécialisée dans ces approches pour synthétiser des hétérocycles azotés et des travaux plus récents ont démontré la nucléophilie supérieure des motifs N-alcoxyacrylamides comparés à leurs analogues N-alkylés. Ce résultat a servi comme tremplin pour envisager, dans le cadre de cette thèse, une approche domino aza-Michael/Michael aminocatalysée à partir d’énals et d’énones. Bien qu’une réaction d’aza-Michael aminocatalysée énantiosélective ait donné efficacement accès à une nouvelle série d’aldéhydes β-aminés énantioenrichis, il nous a été impossible d’atteindre les lactames visés suite à l’échec de la réaction de Michael intramoléculaire. Cela nous a amené à développer une séquence catalytique originale aza-Michael/Morita-Baylis-Hillman stéréosélective comme alternative afin d’atteindre des δ-lactames selon deux voies complémentaires. Une approche séquencée stéréocontrôlée catalysée par une combinaison iminium-triphénylphosphine et une voie domino diastéréosélective catalysée par la tri-phénylphosphine. Ainsi cette réactivité inédite comme 1,3-bis nucléophile-nucléophile des N-alcoxyacrylamides a permis de construire une palette de δ-lactames avec de bons rendements et sélectivités. La grande efficacité de la réaction d’aza-Michael énantiosélective a ouvert la voie à deux approches monotopes complémentaires, une séquence aza-Michael/MBH/Michael et une variante aza-Michael/Michael/aldol dont les résultats préliminaires sont encourageants.

Due to their interest in chemical synthesis, organocatalytic one-pot and domino reactions continue to animate the research in asymmetric organic synthesis to access enantioenriched nitrogenous compounds. Our team, specialized in the development of original domino approaches to synthesize N-heterocycles, has recently demonstrated the superior nucleophilicity of N-alkoxyacrylamide compared to their N-alkylated analogues. Based on this finding, this thesis was conceived in order to develop an aminocatalyzed enantioselective catalytic domino aza‐Michael/Michael approach from enals and enones. Although an efficient enantioselective aminocatalyzed aza-Michael reaction gave access to the synthesis of a new series of enantioenriched β-amino aldehydes, the targeted lactams were not obtained due to an unsuccessful intramolecular Michael reaction. In order to synthesize lactam compounds, we decided to develop an original stereoselective aza-Michael/MBH sequence instead. Hence, two complementary pathways were investigated: (i) a stereocontrolled sequential approach catalyzed by an iminium-triphenylphosphine combination on the one hand, (ii) a diastereoselective domino pathway catalyzed by triphenylphosphine on the other. Thus, this novel reactivity as 1,3 nucleophile-nucleophile of N-alkoxyacrylamides allowed the construction of a wide range of δ-lactams with generally good yields and selectivity. Furthermore, the high efficiency of the enantioselective aza-Michael reaction led to elaborate two complementary one pot approaches, an aza-Michael/MBH/Michael sequence and an aza-Michael/Michael/aldol variant with promising preliminary results