Modélisation mathématiques des flux de Calcium intracellulaires liés à la mitochondrie cardiaque et troubles du rythme

par Bachar Tarraf

Projet de thèse en Mathématiques appliquées et calcul scientifique

Sous la direction de Yves Coudiere.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale de mathématiques et informatique , en partenariat avec IMB - Institut de Mathématiques de Bordeaux (laboratoire) et de Calcul Scientifique et Modélisation (equipe de recherche) depuis le 30-10-2018 .


  • Résumé

    L'équipe Bioénergie et métabolisme cardiaque de Liryc a établi récemment que la mitochondrie, un organite interne à la cellule, joue un rôle important et spécifique pour les cardiomyocytes, dans la régulation des échanges de Calcium intracellulaires (ref 4.). À l'échelle de la cellule, d'une part ceux-ci jouent un rôle clé dans les mécanismes de couplage excitation-contraction cardiaque, et d'autre part ils interagissent avec les échanges ioniques qui ont lieu à la surface de la membrane. À l'échelle macroscopique, ils sont donc liés à des problématiques d'insuffisance cardiaque, mais aussi à des troubles du rythme. Les modèles de simulation des potentiels d'action à l'échelle macroscopique ne prennent pas en compte ces spécificités de la mitochondrie. D'un autre côté, de nombreux modèles de fonctionnement de la mitochondrie ont été publié dans la littérature (ref. 1.). Ils ont la forme de systèmes d'équations différentielles non linéaires et contiennent de nombreux paramètres qui doivent être déterminés à partir de données expérimentales. La cohérence entre la richesse du modèle et les données expérimentales disponibles est indispensable à l'établissement d'un modèle pertinent pour étudier des questions biologiques. Par ailleurs, les modèles actuels ne prennent pas en compte les nouveaux phénomènes observés récemment pour les cardiomyocytes, comme le fonctionnement du canal mPTP (mitochondrial permeability transition pore) qui semble jouer un rôle clé dans la régulation des flux transitoires de Calcium intracellulaires, lors des mécanismes des battements cardiaques. En parallèle, l'équipe Carmen développe un code de calcul haute performance pour la simulation électrophysiologique cardiaque, qui permet la modélisation des potentiels d'action cellulaires et de leur propagation. Celui-ci intègre plusieurs modèles ioniques, mais pas encore de modèle détaillé de la mitochondrie. L'objectif principal de la thèse sera de comprendre, conjointement avec les biologistes du Liryc, comment on peut introduire dans les modèles de mitochondrie, le fonctionnement des systèmes moléculaires identifiés dans les expériences, comme le mPTP. La première étape visera à étudier une modélisation de la mitochondrie isolée, grâce à un système d'équations différentielles qu'il faudra en partie déterminer, par exemple en suivant les méthodes détaillées dans la référence 2. (à la manière du travail 4.). Le travail reposera sur des échanges réguliers et nourris avec les biologistes. Un point clé sera de déterminer et comprendre les phénomènes les plus importants, pour les traduire dans les équations, mais aussi de déterminer les paramètres à partir des données expérimentales. Si nécessaire, des protocoles expérimentaux pourront être mis en place pour déterminer ces paramètres. Cette partie pourra reposer sur un solveur d'EDO dans un environnement de haut niveau du type Matlab ou Python. L'objectif suivant sera d'inclure ce modèles dans les modèles existants de l'électrophysiologie de la membrane cellulaire, et d'explorer, à l'échelle de la cellule, la régulation des potentiels d'actions par le fonctionnement mitochondrial. Là encore, l'expérience pourra servir de soutien pour la paramétrisation ou la validation du modèles. Ce modèle pourra être finalement inclus dans notre solveur, afin de réaliser des simulations de tissus cardiaques ou de cœurs entiers. L'objectif sera alors de comprendre le rôle arythmogène des dysfonctionnements de la mitochondrie.

  • Titre traduit

    Modeling the intracellular Calcium flux related to the cardiac mitochondria, and cardiac arhythmias


  • Résumé

    The bio-energetics and metabolism group from the Liryc institute is currently studying the role of mitochondria in the cardiac cell, and in particular in the Calcium intracellular transient flux during normal heart beats (ref 4.). These flux play a role one the one hand in the excitation-contraction coupling, and on the other hand they interact with the transmembrane ionic currents. Consequently, at the macroscopic scale they are related to heart failure pathologies, but also to cardiac arrhythmias. Current models of the initiation and propagation of the action potential usually do not account for the specific mitochondrial function in the Calcium flux. Anyway, there exists a rich literature on mitochondrial models (ref. 1.). They are systems of nonlinear Ordinary Differential Equations with a high number of parameters, that have to be determined from the experimental data. The balance between the data and the model complexity must be maintained in order to obtain a model relevant to the biological questions of interest. In addition, current mitochondria models do not account for the phenomena recently observed at Liryc, like the role of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) and the mitochondrial electrophysiology, though it seems to play a major role in intracellular Calcium transient during series of heart beats. In parallel, the Carmen team develops a high-performance numerical solver to simulate the propagation of cardiac action potentials, based on the microscopic description of biological processes. This solver includes several ionic models, but no detailed mitochondrial model. The main objective of the PhD thesis will be to understand, in collaboration with the biologists from Liryc, how the molecular mechanisms identified in the experiments can be modeled in mathematical terms. It will focus on the modeling of the mPTP and Calcium flux. In a first step, the isolated, unique mitochondria will be studied, by differential equations to be determined, e.g. following the method detailed in reference 2. (like in ref. 4.). This work will rely on regular exchanges with the biologists. A key point will be to understand which are the major phenomena determining the overall behavior, find the relevant equations, and identify the parameters in the experimental data. Therefore, various experimental protocols may be suggested by modeling work. The actual development will rely on an ODE solver in a high-level programming environment, e.g. Matlab or Python. The next objective consists in coupling this model to existing models of the transmembrane ionic models and intracellular calcium handling, at the cell scale, in order to provide insight into the regulation of action potentials by the mitochondria. Again, experimental data may sustain the model development and its parametrization. Finally, this model will be incorporated into our cardiac solver, so as to simulate the electrical behavior of cardiac tissue, or the whole heart. The objective will be to understand the proarrhythmic role of dysfunctions of the mitochondria.