Thèse soutenue

La protéine répétée dipeptidique poly-glycine-alanine de C9orf72 séquestre les nucléoporines et perturbe les membranes nucléaires
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Auteur / Autrice : Karl Richter
Direction : Graca RaposoSophie Parmentier Batteur
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurobiologie
Date : Soutenance le 28/11/2022
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
Laboratoire : Biologie Cellulaire et Cancer
Jury : Président / Présidente : Fen-Biao Gao
Examinateurs / Examinatrices : Graca Raposo, Sophie Parmentier Batteur, Leonard Petrucelli, Morwena Latouche, Alexandre Baffet
Rapporteurs / Rapporteuses : Fen-Biao Gao, Leonard Petrucelli

Résumé

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Chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) familiale et porteurs d'une mutation du gène C9ORF72, les protéines à répétition dipeptidique s'accumulent dans les tissus du système nerveux. Parmi ces protéines, la plus abondante est une répétition glycine-alanine (poly-GA) qui peut avoir des centaines de résidus. Dans un modèle de souris transgénique C9 BAC, on a constaté que la réduction du poly-GA à l'aide d'un anticorps atténuait la neurodégénérescence et améliorait la survie (Nguyen et al., Neuron 2020). Dans le présent travail, la microscopie à fluorescence à haute résolution, le test de ligature de proximité et la microscopie électronique ont permis d'identifier la présence d'agrégats de poly-GA dans le noyau et le cytoplasme d'une lignée cellulaire exprimant le poly-GA et de motoneurones de l'ips dérivés de patients C9. Le poly-GA était enrichi au niveau de la membrane nucléaire et était colocalisé avec des nucléoporines ectopiques. L'expression de poly-GA seule était suffisante pour provoquer la mauvaise localisation de TDP-43 et affecter la survie des motoneurones dans le contexte de l'inhibition de la synthèse protéique.