Conception de nouvelles thiénopyrimidines à visée antipaludique.

Design of new thienopyrimidines for antimalarial application.

• Auteur / Autrice : Prisca Lagardere
• Direction : Vincent Lisowski
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Ingénierie Biomoléculaire
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 23/05/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : F9. Acides Aminés, Hétérocycles, Peptides & Protéines
• Jury : Président / Présidente : Rachel Cerdan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Lisowski, Pascal Sonnet, Jean Guillon, Isabelle Baglin, Nicolas Masurier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pascal Sonnet, Jean Guillon

Mots clés

Mots clés libres

Plasmodium sp.

Thiéno[3;2-d]pyrimidines

Pharmacomodulation

Stade érythrocytaire

Stade hépatique

Plasmodium sp.

Thieno[3;2-d]pyrimidines

Pharmacomodulation

Erythrocytic stage

Hepatic stage

Résumé

Le paludisme est une maladie infectieuse parasitaire présente dans de nombreux pays. Elle représente un fléau pour les populations résidant dans les zones géographiques propices au développement de Plasmodium. En 2019, elle engendrait autour de 409 000 décès dont 67% concernaient des enfants de moins de cinq ans. À ce jour, la stratégie thérapeutique utilisée pour lutter contre cette maladie repose sur l’administration d’une Thérapie Combinée à base d’Artémisinine (TCA). Depuis plusieurs années, l’émergence de souches de P. falciparum résistantes aux dérivés de l’Artémisinine laisse présager une aggravation de l’épidémie. Par conséquent, il demeure nécessaire d’enrichir l’arsenal thérapeutique pour lutter contre cette maladie. Dans ce contexte, un composé hit de structure thiéno[3,2-d]pyridimin-4(3H)-one a été identifié. Ce dérivé, nommé M1, est actif sur les trois stades de développement du parasite (érythrocytaire, hépatique et sexué), mais possède deux in convénients majeurs : une faible solubilité aqueuse et une faible stabilité métabolique. Nos travaux ont porté sur la conception, la synthèse et les études de relation structure-activité (RSA) de nouvelles thiéno[3,2-d]pyrimidines dérivées du composé M1. En particulier, l’introduction de groupements de nature chimique variée a été étudiée sur les positions 2, 3, 4 et 6 du scaffold hétérocyclique. Ces travaux ont permis d’identifier plusieurs composés possédant des activités antiparasitaires de l’ordre du submicromolaire sur les souches résistantes K1 de P. falciparum et de l’ordre du micromolaire sur le stade hépatique de P. berghei. Certains composés présentent une solubilité aqueuse sensiblement meilleure que celle du hit initial. Parmi l’ensemble des composés synthétisés et évalués, deux composés à fort potentiel ont été identifiés. Ils expriment une activité similaire, voire supérieure au M1 sur les stades hépatique et érythrocytaire de Plasmodium. De plus, ils présentent une plu s grande stabilité microsomale que le M1 et des propriétés physico-chimiques acceptables pour un développement ultérieur.

Malaria is an infectious and parasitic disease that is widespread in many countries. It is a scourge for populations living in geographical areas where Plasmodium thrives. In 2019, malaria caused around 409,000 deaths, 67% of which were in children under the age of five. To date, the therapeutic strategy used to combat this disease is based on the administration of Artemisinin-based Combination Therapy (ACT). For several years, the emergence of P. falciparum resistant strains to artemisinin derivatives suggests that the epidemic is worsening. Therefore, it is still necessary to enrich the therapeutic arsenal to fight against this disease. In this context, a hit compound belonging to the thieno[3,2-d]pyridimin-4(3H)-one family has been identified. This compound, named M1, is active on all three stages of parasite development (erythrocytic, hepatic and sexual) but presents two major drawbacks: low aqueous solubility and low metabolic stability. Our works focus ed on the design, synthesis and structure-activity relationship (SAR) studies of new thieno[3,2-d]pyrimidines, based on the M1 structure. In particular, the introduction of various groups in the positions 2, 3, 4 and 6 of the heterocyclic scaffold was studied. Several compounds were identified with submicromolar antiparasitic activities on resistant P. falciparum K1 strains and micromolar activities on the liver stage of P. berghei. Some of them exhibited better aqueous solubility than the original hit. Among all the compounds synthesized and evaluated, two compounds with high potential were identified. They expressed a similar or even superior activity than M1 on the hepatic and erythrocytic stages of Plasmodium. In addition, they showed greater microsomal stability than M1 and acceptable physico-chemical properties for further development.