Thèse en cours

Conception de nouvelles thiénopyrimidines à visée antipaludique.
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Triangle exclamation pleinLa soutenance a eu lieu le 23/05/2022. Le document qui a justifié du diplôme est en cours de traitement par l'établissement de soutenance.
Auteur / Autrice : Prisca Lagardere
Direction : Vincent Lisowski
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Ingénierie Biomoléculaire
Date : Inscription en doctorat le
Soutenance le 23/05/2022
Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-….)
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
Equipe de recherche : F9. Acides Aminés, Hétérocycles, Peptides & Protéines
Jury : Président / Présidente : Rachel Cerdan
Examinateurs / Examinatrices : Vincent Lisowski, Pascal Sonnet, Jean Guillon, Isabelle Baglin, Nicolas Masurier
Rapporteurs / Rapporteuses : Pascal Sonnet, Jean Guillon

Résumé

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Le paludisme est une maladie infectieuse parasitaire présente dans de nombreux pays. Elle représente un fléau pour les populations résidant dans les zones géographiques propices au développement de Plasmodium. En 2019, elle engendrait autour de 409 000 décès dont 67% concernaient des enfants de moins de cinq ans. À ce jour, la stratégie thérapeutique utilisée pour lutter contre cette maladie repose sur l’administration d’une Thérapie Combinée à base d’Artémisinine (TCA). Depuis plusieurs années, l’émergence de souches de P. falciparum résistantes aux dérivés de l’Artémisinine laisse présager une aggravation de l’épidémie. Par conséquent, il demeure nécessaire d’enrichir l’arsenal thérapeutique pour lutter contre cette maladie. Dans ce contexte, un composé hit de structure thiéno[3,2-d]pyridimin-4(3H)-one a été identifié. Ce dérivé, nommé M1, est actif sur les trois stades de développement du parasite (érythrocytaire, hépatique et sexué), mais possède deux in convénients majeurs : une faible solubilité aqueuse et une faible stabilité métabolique. Nos travaux ont porté sur la conception, la synthèse et les études de relation structure-activité (RSA) de nouvelles thiéno[3,2-d]pyrimidines dérivées du composé M1. En particulier, l’introduction de groupements de nature chimique variée a été étudiée sur les positions 2, 3, 4 et 6 du scaffold hétérocyclique. Ces travaux ont permis d’identifier plusieurs composés possédant des activités antiparasitaires de l’ordre du submicromolaire sur les souches résistantes K1 de P. falciparum et de l’ordre du micromolaire sur le stade hépatique de P. berghei. Certains composés présentent une solubilité aqueuse sensiblement meilleure que celle du hit initial. Parmi l’ensemble des composés synthétisés et évalués, deux composés à fort potentiel ont été identifiés. Ils expriment une activité similaire, voire supérieure au M1 sur les stades hépatique et érythrocytaire de Plasmodium. De plus, ils présentent une plu s grande stabilité microsomale que le M1 et des propriétés physico-chimiques acceptables pour un développement ultérieur.