Thèse soutenue

Des nouvelles approches de la synthèse des S/Se-glycosides et des alcynyl C-nucléosides
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Auteur / Autrice : Mingxiang Zhu
Direction : Samir Messaoudi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie thérapeutique
Date : Soutenance le 05/07/2022
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
référent : Faculté de pharmacie
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Emmanuel Magnier
Examinateurs / Examinatrices : Anis Tlili, Matthieu Sollogoub, Géraldine Masson, Thomas Lecourt
Rapporteurs / Rapporteuses : Anis Tlili, Matthieu Sollogoub

Mots clés

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Résumé

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Les glycosides sont des composés doués de plusieurs activités biologiques pouvant affecter les activités vitales de tous les organismes vivants. En particulier, les analogues de type S/Se-glycosides et alcynyl-C-nucléosides sont des glycomimétiques très résistant à l'hydrolyse dans les milieux biologiques et sont considérés prometteurs pour la conception de nouveaux candidats médicaments. La synthèse de ces derniers fait appel à des réactions de glycosylations classiques qui nécessitent plusieurs étapes (activation de la positon anomérique, protections et déprotéction des autres hydroxyles, introduction d'un groupement participant en C2...etc), ce qui limite leur utilisation à grande échelle. De plus, dans certains cas, un mélange d'anomères est obtenu, ce qui nécessite des étapes de purifications supplémentaires. Il est donc intéressant de développer de nouvelles méthodes d'accès à ces glycosides en limitant le nombres d'étapes. L'objectif de cette thèse de doctorat est de développer de nouvelles approches efficaces et sélectives d'accès aux S/Se-glycosides et d'alcynyl C-nucléosides. Dans une première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à la fonctionnalisation de thiosucres et de sélenosucres. Dans ce cadre nous avons développé trois méthodes de fonctionnalisation : la première méthode qui fait appel à la catalyse au Pd, a permis de coupler divers aryles iodés avec des selenosucres protégés ou pas à température ambiante. Lors de la deuxième étude, nous avons utilisé la photoredox duale (Ni + Ru) pour pouvoir réaliser le couplage S-C entre des aryles bromés et iodés avec des thiosucres à température ambiante sans l'utilisation d'une base. Nous avons étendu cette méthode aux diazo aryles générés in situ à partir d'anilines. Quant à dernière la méthode, nous avons utilisé du courant électrique (électrosynthèse) pour réaliser le couplage. Dans une autre étude, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'alcynyl C-nucléosides à partir d'acides carboxyliques furanosyles et d'alcynes terminaux par une réaction photoredox. En utilisant un catalyseur au Cu peu toxique et peu coûteux, cette réaction présente une bonne sélectivité ? et une large portée de substrat. La triple liaison a été ensuite post-fonctionnaliser.