Synthèse et fonctionnalisation d'azobenzènes : vers le développement de sondes photocommutables

Synthesis and functionalization of azobenzenes : towards the development of photo-switchable probes

• Auteur / Autrice : Sen Wang
• Direction : Delphine Joseph, Nicolas Gigant
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 19/03/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Maité Sylla
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Belmont, Alexandre Specht
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Belmont, Alexandre Specht

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thioglycosides

Isomérisation

Halogénation

Azobenzène

Mots clés libres

Azobenzène

Isomérisation

Halogénation

Thioglycoside

Azobenzene

Isomerization

Halogenation

Thioglycoside

Résumé

Depuis quelques années, les azo-arènes jouissent d'un nouvel intérêt en raison de leur photochromisme. Isomérisables sous l'action de la lumière, ils sont à l'origine d'avancées scientifiques majeures en chimie biologique, en pharmacologie et en sciences des matériaux. Pour notre part, en lien avec notre projet basé sur l’étude des réarrangements allostériques des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine, nous avons proposé d’induire les transitions allostériques de protéines analogues par l’intermédiaire de pinces moléculaires photo-isomérisables de type azobenzène. Au cours de notre travail, nous avons mené une étude méthodologique portant sur la synthèse d'azobenzènes iodés en utilisant deux stratégies différentes : l’activation de simple liaison C-H et la substitution électrophile aromatique dans un solvant fluoré. Les stratégies développées se sont avérées donner des régiosélectivités complémentaires selon les substrats mis en jeu et nous ont permis la iodation d’azobenzènes en suivant des conditions opératoires douces et simples. Une bonne tolérance fonctionnelle a été observée et les produits ont généralement été isolés avec de bons rendements. Afin d’améliorer leur solubilité en milieu aqueux, les produits iodés ont ensuite été fonctionnalisés par des thioglycosides grâce à un couplage métallo-catalysé de Buchwald-Hartwig-Migita. Ce travail, mené en collaboration avec l’équipe de S. Messaoudi, nous a permis de synthétiser une large bibliothèque d’azo poly- et diversement- thioglycosidés avec des rendements allant de bons à excellents. En parallèle, les propriétés photochromiques et physico-chimiques de nos azobenzènes thioglycolysés ont été étudiées. Les effets de la nature, du nombre et de la position des différents substituants et des thioglycosides sur les noyaux aromatiques des azobenzènes ont été évalués grâce à des mesures de spectre d’absorption UV-visible, de l’état photostationnaire, de temps de demi-vie, de photostabilité et de solubilité en milieu aqueux. Il est apparu que les azobenzènes di-fonctionnalisés par des thioglycosides non protégés possédaient les meilleurs propriétés.

In recent years, the azo compounds aroused a great interest due to their photochromism. Isomerizable under the action of light, azo-compounds have inspired many scientific advances in chemical biological, pharmacology and materials science. As part of our continuous research on nAChR allosteric rearrangement, we proposed to induce allosteric transitions of analogous proteins via photo-isomerizable molecular clamps based on azobenzenes. During our work, we carried out a methodology study relative to the synthesis of iodated azobenzenes by using two strategies: the activation of simple C-H bonds and the electrophilic aromatic substitution in a fluorinated solvent. These strategies gave us complementary regioselectivites depending on the azo involved. A range of iodated substrates were isolated under mild and simple conditions, and various functional groups were well tolerated in good yields. In order to increase the azo solubility in aqueous media, thioglycosides were introduced on our iodobenzenes via a Buchwald-Hartwig-Migita cross-coupling. This work was carried out with our collaborator S. Messaoudi and allows us to isolate a wide range of poly- and various-thioglycolyzed azos in good to excellent yields. Photochromic and physicochemical properties of our thioglycolyzed azobenzenes were finally evaluated. The effects of the nature, the number and the position of substituents and thioglycosides on the aromatic rings of azobenzenes have been studied thank to UV-visible absorption spectrum, photostationary state, half-life time, photostability and solubility in aqueous media. It appears that di-unprotected thioglycolyzed azobenzenes have the best proprietie