Approches statistiques causales en grande dimension pour la détection de signaux en pharmacovigilance : application aux notifications spontanées et aux données médico-administratives

High dimensional causal statistical approaches for signal detection in pharmacovigilance : application to spontaneous reporting and medico-administrative data

• Auteur / Autrice : Etienne Volatier
• Direction : Pascale Tubert-Bitter, Ismaïl Ahmed
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biostatistiques et data sciences
• Date : Soutenance le 24/01/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Broët
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Chambaz, Anne-Sophie Jannot, Mounia Nacima Hocine
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Chambaz, Anne-Sophie Jannot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacovigilance

Mots clés libres

Régression pénalisée

Détection de signal

Pharmacovigilance

Inférence causale

Apprentissage statistique

Données de grande dimension

Statistical learning

Causality

Penalized regression

High dimensional

Signal detection

Pharmacovigilance

Résumé

La détection de signal est une première étape d'analyse de données exploratoire fondamentale pour la pharmacovigilance, le but final étant de suivre et d'évaluer la sécurité du médicament une fois sa mise sur le marché. Les bases de données utilisées aujourd'hui pour la détection de signal sont essentiellement les bases de notifications spontanées mais récemment l'utilisation des bases médico-administratives a été pro-posée. Devant le nombre croissant de notifications spontanées ainsi que la grande taille des bases médico-administrative en termes de nombre d'individus et de nombre de variables mesurées, la mise en place d'approches statistiques adaptées à la grande dimension est devenue essentielle.La présence de facteurs de confusion souvent non mesurés, la poly-exposition et la grande dimension des expositions rendent néanmoins l'analyse complexe. Pour faire face à ces difficultés, nous proposons plu-sieurs méthodes issues de l'inférence causale en grande dimension pour la détection de signal appliquée sur les bases de notifications spontanées et les bases médico-administratives. Cette approche causale permet de tirer parti de modèles non paramétriques tels que les arbres de régression boostés pour l'ajustement aux données. Nous offrons ainsi des solutions alternatives aux méthodes linéaires généralisées avec pénalité LASSO couramment utilisées pour l'analyse de données en grande dimension. Nous intégrons à nos propositions des outils comme le score de propension en grande dimension, les études autocontrôlées ainsi que la g-computation et l'apprentissage ciblé.Nos résultats obtenus à la fois par simulations et sur données réelles suggèrent que les approches proposées offrent des alternatives compétitives aux approches basées sur le LASSO. Par ailleurs, deux applications pour l'infarctus du myocarde et les lésions hépatiques aiguës ont pu mettre en évidence plusieurs signaux pertinents.

Signal detection is a fundamental first step in exploratory data analysis for pharmacovigilance, the ultimate aim being to monitor and evaluate drug safety once a drug has been marketed. Currently, the databases used for signal detection are mainly spontaneous reporting databases, but recently the use of medico-administrative databases has been proposed. In view of the growing number of spontaneous reports, and the large size of medico-administrative databases in terms of number of individuals and number of variables measured, it has become essential to implement statistical approaches adapted to large-scale analyses.However, the presence of often unmeasured confounding factors, poly-exposure and the large number of exposures make analysis complex. To address these difficulties, we propose several methods based on high-dimensional causal inference for signal detection applied to spontaneous reporting and medico-administrative databases. This causal approach allows us to take advantage of nonparametric models such as boosted regression trees for data fitting. We thus offer alternative solutions to the generalized linear methods with LASSO penalty commonly used for high-dimensional data analysis. We integrate tools such as the high-dimensional propensity score, self-controlled studies, g-computation and targeted learning into our approaches.Our results obtained both in simulations and on real data suggest that the proposed approaches offer com-petitive alternatives to LASSO-based approaches. In addition, two applications to myocardial infarction and acute liver injury highlighted several relevant signals.