Conception et synthèse rationnelle de petites molécules cytotoxiques pour une thérapie antitumorale ciblée

par Shannon Pecnard

Projet de thèse en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Olivier Provot et de Abdallah Hamze.

Thèses en préparation à université Paris-Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Biomolécules : Conception, Isolement et Synthèse (laboratoire) et de Faculté de pharmacie (référent) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    La combrétastatine A-4 est une molécule naturelle isolée d'un arbuste Sud-Africain qui a obtenu, sous une forme hydrosoluble, en 2016 le statut de médicament orphelin aux USA et en Europe pour traiter des tumeurs neuroendocrines et certaines formes de glioblastomes multiformes. Cependant malgré l'efficacité de cette molécule en thérapie antivasculaire, ce composé présente plusieurs inconvénients comme une faible solubilité dans l'eau, une instabilité inhérente à sa structure chimique et de nombreux effets secondaires ressentis par les patients traités (cardio et neurotoxicité). Dans le cadre de nos travaux initiés en 2005, nous avons définitivement résolu les problèmes de stabilité avec la découverte de l'isoCA-4 molécule extrêmement stable qui possède les mêmes activités biologiques que son isomère naturel. Quelques années plus tard, par le biais de modifications structurales, nous avons conçu et évalué de nouveaux composés stables, très actifs vis à vis de lignées cancéreuses humaines et totalement dépourvus de cardio-toxicité. Désormais, dans un soucis d'efficacité de traitement, nous envisageons de préparer des molécules fonctionnalisées gardant ces mêmes propriétés et qui présenteront une cytotoxicité constante vis à vis de lignées cancéreuses humaines pour être ciblées par des anticorps. Ces molécules préparées à partir d'études prédictives de docking moléculaires devront avoir une cytotoxicité au niveau picomolaire pour être ensuite associées à des anticorps monoclonaux humains pour un ciblage efficace des tumeurs sur-exprimant des antigènes de surface qui seront sélectivement reconnus par l'anticorps. Au contact d'une protéase à cystéine sur-exprimée dans la tumeur, la catepsine B, les nouveaux agents cytotoxiques (payloads) préparés dans ce doctorat seront libérés à de très faibles doses pour dégrader totalement la tumeur solide en diminuant les effets secondaires voire en les supprimant.

  • Titre traduit

    Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel Cytotoxic Agents for Cancer Therapy


  • Résumé

    Combretastatin A-4 is a natural product isolated in 1988 from a South African shrub, which has received in 2016 orphan drug status (USA and Europe) to treat neuroendocrine tumors and glioblastoma multiform. However, despite the effectiveness of this small molecule in antivascular therapy, this compound has several disadvantages such as a low water-solubility, instability of its (Z)-double bond and numerous side-effects experienced by patients (cardio and neurotoxicity). As a part of our work initiated in 2005 in this challenging domain, we definitively solved the stability problem with the discovery in 2009 of the extremely stable isoCA-4 molecule which possesses the same biological activities as its natural isomer. Few years later, in 2015, through structural modifications based on molecular modelling, we have synthesized and evaluated a series of new stable, compounds which were very cytotoxic towards a range of human cancer lines and were found to be totally devoid of cardio-toxicity. From now, with a concern for treatment efficiency, we want to prepare novel functionalized cytotoxic molecules (constant cytotoxicity level against a range of cancer cell lines at a picomolar level) which will be associated to human monoclonal antibodies for an efficient targeting of tumors which overexpress antigens that will be selectively recognized by the antibody. On contact with a cysteine protease overexpressed in the tumor, the new cytotoxic agents (payloads) prepared in this PhD will be released to completely destroy the solid tumor with reduced side-effects.