Rôles métaboliques d’acyl coenzyme A-binding protein (ACBP)/diazepam binding inhibitor (DBI)

Metabolic Roles of Acyl Coenzyme A-Binding Protein (ACBP)/Diazepam Binding Inhibitor (DBI)

• Auteur / Autrice : Adrien Joseph
• Direction : Guido Kroemer, Maria Castedo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 11/10/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Métabolisme, cancer et immunité (Villejuif, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Brenner-Jan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Noirez, Jose Manuel Fuentes Rodriguez, Céline Cruciani-Guglielmacci, Pascal Ferré
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Noirez, Jose Manuel Fuentes Rodriguez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acyl coenzyme A

Inhibiteur de la liaison au diazépam

Récepteurs GABA

GABA

Thérapeutique

Obésité

Métabolisme

Mots clés libres

Métabolisme

Obésité

Acbp/dbi

Metabolism

Obesity

Acbp/dbi

Résumé

L’obésité est un important problème de santé publique et a pris des proportions épidémiques chez les adultes et les enfants au cours des dernières décennies. Acyl coenzyme A binding protein (ACBP), également connue sous le nom de diazepam binding inhibitor (DBI), est une protéine aux fonctions multiples possédant des actions intracellulaires au travers du transport de molécules d’acyl-CoA et de la régulation du métabolisme lipidique (en tant qu’ACBP) et extracellulaires au travers de son interaction avec le site de fixation aux benzodiazépines du récepteur de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) (en tant que DBI). Récemment, il a été montré que sa neutralisation génétique ou à l’aide d’anticorps entraine des effets anorexigènes, réduisant la prise alimentaire et la prise de poids et induisant des réactions lipo-cataboliques chez la souris. Cependant du fait de son action centrale, la crainte d’effets indésirables neurologiques ou psychiatriques limite son potentiel en tant que traitement de l’obésité chez l’Homme. Au cours de mon projet de thèse, nous nous sommes d’abord intéressés aux rôles psychiatriques d’ACBP/DBI. Nous avons montré que l’injection intraveineuse d’ACBP/DBI conservait son effet orexigène lorsque la protéine était mutée de façon à abolir la liaison à l’acyl-CoA, mais perdait cet effet chez les souris porteuses d’une mutation du récepteur GABA. Les anticorps anti-ACBP/DBI injectés par voie intraveineuse ou intrapéritonéale n’avaient pas d’action sur le comportement des souris. Cependant, l’injection d’ACBP/DBI augmentait l’immobilité au cours du test de nage forcée, tandis que l’injection d’un anticorps anti- ACBP/DBI annulait ce signe de dépression. Chez les patients souffrant de trouble bipolaire ou de schizophrénie, ACBP/DBI corrélait avec l’indice de masse corporelle quel que soit le diagnostic et n’était pas influencé par celui-ci. En résumé, il apparaît que la neutralisation d’ACBP/DBI n’entraine pas d’impact psychiatrique péjoratif et que son niveau chez l’homme n’est pas influencé par la présence d’un trouble bipolaire ou d’une schizophrénie. Nous nous sommes ensuite intéressés plus précisément aux rôles métaboliques d’ACBP/DBI. Nous avons montré que le knock-out d’ACBP/DBI dans le seul tissu adipeux était suffisant pour prévenir le développement de l’obésité induite par un régime riche en graisses. Sa neutralisation par un anticorps monoclonal spécifique réduisait la prise alimentaire excessive de souris en jeûne ou déficientes en leptine, mais pas chez les souris traitées par la ghréline. Nous avons ensuite mesuré les concentrations plasmatiques d’ACBP/DBI dans plusieurs cohortes de patients et retrouvé un double schéma de régulation. Chez des sujets sains, les concentrations d’ACBP/DBI corrélaient avec l’indice de masse corporelle et l’âge. Ces corrélations sont perdues chez les individus qui présenteront une importante prise de poids dans les années qui suivent le dosage, ainsi que chez les patients atteints d’un cancer avancé ou après un jeûne. Le jeûne volontaire, la dénutrition chez les patients atteints d’un cancer avancé et la chimiothérapie entrainaient une augmentation de la concentration plasmatique d’ACBP/DBI. En conclusion, ces résultats supportent l’hypothèse d’un rôle majeur d’ACBP/DBI dans la régulation du métabolisme énergétique ainsi que la perte de son homéostasie, et positionnent cette molécule comme une cible thérapeutique potentielle.

Obesity is a growing public health problem and has reached epidemic proportions in adults and children over the past few decades. Acyl coenzyme A binding protein (ACBP), also known as diazepam binding inhibitor (DBI) is a multifunctional protein with an intracellular action through the transport of long-chain acyl-coA molecules and regulation of lipid metabolism (as ACBP), as well as an extracellular role through its interaction with the benzodiazepine-binding site of the γ-aminobutyric acid (GABA) type A receptor (as DBI). Accumulating evidence indicates that genetic or antibody-mediated neutralization of ACBP/DBI has anorexigenic effects, inhibiting food intake and weight gain and inducing lipo-catabolic reactions in mice, but due to its central actions, concerns about potential neurologic or psychiatric side effects limit its potential clinical application. In my PhD project, we first investigated the psychiatric impact of ACBP/DBI. We show that intravenously injected ACBP/DBI protein conserved its orexigenic function when the protein was mutated to abolish acyl coenzyme A binding but lost its appetite-stimulatory effect in mice bearing a mutation in the γ2 subunit of GABAA receptor. Neither i.v. nor i.p. injected anti-ACBP/DBI antibody affected the behavior of mice. However, ACBP/DBI increased immobility in the forced swim test, while anti-ACBP/DBI antibody counteracted this sign of depression. In patients with therapy-resistant bipolar disorder or schizophrenia, ACBP/DBI similarly correlated with body mass index (BMI) but was not influenced by the psychiatric diagnosis. In summary, it appears that ACBP/DBI neutralization has no negative impact on mood and that human depression is not associated with alterations in ACBP/DBI concentrations. Then, we focused deeper on the metabolic roles of ACBP/DBI. We show that knockout of ACBP/DBI in adipose tissue is sufficient to prevent high-fat diet-induced weight gain in mice. ACBP/DBI neutralization by intraperitoneal injection of a specific monoclonal antibody blunted excessive food intake in starved and leptin-deficient mice, but not in ghrelin-treated animals. We then investigated ACBP/DBI plasma concentrations in several patient cohorts to discover a dual pattern of regulation. In relatively healthy subjects, ACBP/DBI concentrations independently correlated with body mass index (BMI) and age. The association between ACBP/DBI and BMI was lost in subjects that underwent major weight gain in the subsequent years, as well as in advanced cancer and fasting patients. Voluntary fasting, undernutrition in the context of advanced cancer, as well as chemotherapy were associated with an increase in circulating ACBP/DBI levels. Altogether, these results support the conclusion that ACBP/DBI may play an important role in body mass homeostasis as well as in its failure and make this molecule a candidate therapeutic target.