Approche de la physiopathologie des paraplégies spastiques par l'étude de modèles murins

Approach to the pathophysiology of spastic paraplegia through the study of mouse models

• Auteur / Autrice : Liriopé Toupenet marchesi
• Direction : Giovanni Stevanin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2018
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'École pratique des hautes études (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École pratique des hautes études (Paris ; 1868-....)

Mots clés

Mots clés libres

Paraplégie spastique

Maladie neurodégénérative

Ataxie

Transcriptomique

Myéline

Kinésine

Spastic paraplegia

Neurodegenerative disease

Ataxia

Transcriptomic

Myelin

Kinesin

Résumé

Les paraplégies spastiques héréditaires sont des maladies neurodégénératives. La paraplégie spastique de type 11 (SPG11) est la paraplégie spastique autosomique récessive la plus fréquente. Il s'agit aussi d'une des formes les plus sévères puisque les premiers symptômes moteurs sont souvent observés au cours de l'acquisition de la marche avec un retard cognitif fréquent, entrainant une diminution notable de l'espérance de vie. La paraplégie de type SPG11 est due à des mutations du type perte de fonction du gène SPG11. La fonction exacte de la spatacsine (le produit du gène SPG11) reste inconnue. L'équipe a fait générer un modèle de souris knock-out SPG11 afin de déterminer les conséquences cliniques neuropathologiques de son invalidation. La caractérisation du modèle a montré des troubles moteurs associés à une atteinte cognitive précoce. L'histopathologie révèle une perte neuronale précédée par une accumulation de produits autofluorescents. Des analyses ont mis en évidence une augmentation significative du ganglioside GM2 dans le cerveau total de souris Spg11-/- par rapport aux souris sauvages. Cette augmentation est encore plus nette dans les lysosomes où elle concerne les gangliosides GM2, GM3, GD2, et GD3. L'accumulation de gangliosides entraine une accumulation du marqueur d'autophagie p62, et à terme, la mort des neurones. La réalisation d'une étude transcriptomique chez la souris KO a mise en lumière la dérégulation de plusieurs gènes touchant au cytosquelette cellulaire et au métabolisme lipidique dans plusieurs structures cérébrales. Je m'investie dans la validation de ces dérégulations (limitée à 3 gènes) afin de comprendre leurs rôles dans la physiopathologie de cette maladie en utilisant des outils de sur-expression et d'invalidation de l'expression de gènes in vitro. En parallèle, j'étudie les anomalies histologiques et biochimiques liées à l'invalidation d'un autre gène (KIF1C) chez la souris, responsable d'une forme similaire de pathologie neurodégénérative, SPG58. La compréhension des mécanismes en cause dans ces 2 modèles de paraplégie spastique complexe permettra d'identifier des voies d'intérêt thérapeutique, qui font défaut actuellement.

Hereditary spastic paraplegias are neurodegenerative diseases. Spastic paraplegia type 11 (SPG11) is the most common autosomal recessive spastic paraplegia. It is also one of the most severe forms, indeed, the first motor symptoms are often observed during the acquisition of walking with a frequent cognitive impairment, resulting in a significant decrease in life expectancy. SPG11 is due to a loss of function mutation of the SPG11 gene. The exact function of spatacsin (the product of the SPG11 gene) remains unknown. The team generated a SPG11 knockout mouse model to determine the neuropathological clinical consequences of its invalidation. The characterization of the model showed motor disorders associated with early cognitive impairment. Histopathology reveals neuronal loss preceded by an accumulation of autofluorescent products. Analysis have shown a significant increase in GM2 ganglioside in the total brain of Spg11-/- mice compared to wild-type mice. This increase is even clearer in the lysosomes where it concerns gangliosides GM2, GM3, GD2, and GD3. The accumulation of gangliosides leads to an accumulation of the p62 autophagy marker, and eventually the death of the neurons. A transcriptomic study in the Spg11 KO mice shed light on the deregulation of several genes affecting the cellular cytoskeleton and lipid metabolism in several brain structures. I'm involved in the validation of these deregulations (limited to 3 genes) in order to understand their roles in the pathophysiology of this disease using tools of over-expression and invalidation of gene expression in vitro. In parallel, I'm studying the histological and biochemical abnormalities linked to the invalidation of another gene (KIF1C) in mice, responsible for a similar form of neurodegenerative pathology, SPG58. Understanding the mechanisms involved in these 2 models of complex spastic paraplegia is expected to identify pathways of therapeutic interest, which are currently lacking.