Prise en charge du syndrome post- thrombotique et développement d'un dispositif de thérapie ultrasonore non invasive de recanalisation veineuse

Management of post-thrombotic syndrome and development of a non-invasive ultrasound therapy device for venous recanalization

• Auteur / Autrice : Lina Khider
• Direction : Emmanuel Messas, Mathieu Pernot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et structurale et biochimie, biophysique moléculaire
• Date : Soutenance le 15/12/2023
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physique pour la médecine (Paris ; 2019-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Antoinette Sevestre-Pietri
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Tristan Mirault, Guillaume Goudot
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gabrielle Sarlon, Sophie Blaise

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ondes ultrasonores

Insuffisance veineuse

Syndrome post-thrombotique

Cavitation

Mots clés libres

Syndrome post-thrombotique

Insuffisance veineuse

Ultrasons

Recanalisation veineuse

Cavitation

Post-thrombotic syndrom

Venous insufficiency

Ultrasound

Venous recanalization

Cavitation

Résumé

Le développement d'un syndrome post-thrombotique (SPT) après une thrombose veineuse profonde est fréquent avec une apparition dans 30 à 50% des cas. Cette insuffisance veineuse secondaire représente un problème médico-économique par la morbidité, l'altération de la qualité de vie, et le cout de santé publique majeur qu'il entraîne. La prise en charge actuelle de la thrombose veineuse profonde ne permet pas de prévenir efficacement l'apparition du SPT, et il n'existe pas de traitement efficace une fois diagnostiqué. Deux stratégies de recanalisation veineuse invasives sont en cours d'évaluation pour prendre en charge le syndrome post-thrombotique : d'une part à la phase aigüe avec une thérapie précoce afin de prévenir son apparition, d'autre part une fois le SPT installé afin de le traiter. De façon innovante, et non invasive les ultrasons pulsés à forte intensité peuvent être utilisés pour fragmenter des tissus, en créant un phénomène focalisé de cavitation. L'objectif de ce travail de thèse est dans un premier temps d'évaluer les techniques de recanalisation veineuse invasives existantes dans la prise en charge du syndrome post-thrombotique chez l'homme, dans un second temps le développement puis l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité de la thrombotripsie, thérapie par cavitation ultrasonore du thrombus, à la phase aigüe et chronique sur un modèle porcin de thrombose veineuse profonde. Sur les thromboses veineuses aigues, nous avons évalué rétrospectivement les patients ayant bénéficié d'une recanalisation veineuse. 18,7% des patients présentaient un SPT léger ou modéré à 6 mois du geste de recanalisation pharmacomécanique associé à un taux de saignement précoce important. Chez les patients présentant un SPT installé, la recanalisation veineuse endovasculaire peut permettre de guérir deux tiers des patients du SPT, en particulier ceux qui ont un score de Villalta bas, et qui n'ont pas initialement de séquelles de la veine fémorale. Après le développement au sein du laboratoire « Physique pour la médecine » d'un dispositif de thrombotripsie et son évaluation in vitro, nous avons démontré son efficacité immédiate avec la recanalisation veineuse de toutes les thromboses veineuses profondes aigues accessibles sur un modèle porcin, et l'absence de complication locale et d'embolie pulmonaire. Le suivi des porcs à permis de confirmer la persistance de la recanalisation 14 jours après la thérapie. En revanche l'évaluation de ce dispositif sur des thromboses veineuses chroniques, à l'aide d'un modèle porcin développé au sein de l'équipe, a montré des résultats mitigés avec des échecs de recanalisation probablement due à une rigidité trop importante de la thrombose veineuse, et un manque de puissance ultrasonore. Le dispositif de thérapie a été amélioré et est en cours d'évaluation. D'autre part, les paramètres de cavitation optimaux ont été précisés à l'aide d'expérimentation ex vivo sur des thromboses de différentes rigidités.Ce travail de thèse a permis de préciser la place de la recanalisation veineuse dans la prise en charge du SPT à la phase aiguë, ainsi qu'à la phase chronique. D'autre part, les travaux réalisés pour développer et évaluer le dispositif de thrombotripsie ont démontré son intérêt comme technique locale et non-invasive prometteuse dans le recanalisation veineuse.

The development of a post-thrombotic syndrome (PTS) after deep vein thrombosis is frequent, occurring in 30 to 50% of cases. This secondary venous insufficiency represents a medico-economic problem because of the morbidity, the alteration of the quality of life, and the major public health cost that it entails. The current management of deep vein thrombosis does not effectively prevent the development of PTS, and there is no effective treatment once diagnosed. Two invasive venous recanalization strategies are being evaluated for the management of post-thrombotic syndrome: one in the acute phase with early therapy to prevent its occurrence, and the other once PTS has developed to treat it. In an innovative and non-invasive way, high intensity pulsed ultrasound can be used to fragment tissues by creating a focused cavitation phenomenon. The objective of this thesis is first to evaluate existing invasive venous recanalization techniques in the management of post-thrombotic syndrome in humans, and second to develop and evaluate the safety and efficacy of thrombotripsy, ultrasound thrombus cavitation therapy, in the acute and chronic phase on a porcine model of deep vein thrombosis. In acute venous thrombosis, we retrospectively evaluated patients who underwent venous recanalization. 18.7% of patients had mild or moderate PTS at 6 months after pharmacomechanical recanalization, associated with a significant early bleeding rate. In patients with established PTS, endovascular venous recanalization can cure two-thirds of PTS patients, particularly those with a low Villalta score, and who do not initially have femoral vein sequelae. After the development of a thrombotripsy device in the ''Physics for Medicine'' laboratory and its in vitro evaluation, we demonstrated its immediate efficacy with the venous recanalization of all accessible acute deep vein thrombosis in a porcine model, and the absence of local complications and pulmonary embolism. The follow-up of the pigs confirmed the persistence of recanalization 14 days after therapy. On the other hand, the evaluation of this device on chronic venous thrombosis, using a porcine model developed within the team, showed mixed results with failures of recanalization probably due to a too important rigidity of the venous thrombosis, and a lack of ultrasound power. The therapy device has been improved and is under evaluation. In addition, the optimal cavitation parameters have been specified by means of ex vivo experiments on thromboses of different stiffness. This thesis work has allowed to specify the place of venous recanalization in the management of TPS in the acute phase, as well as in the chronic phase. In addition, the work carried out to develop and evaluate the thrombotripsy device has demonstrated its interest as a promising local and non-invasive technique in venous recanalization.