Conception, synthèse et évaluation de molécules de faible poids moléculaire inhibitrices du système interleukine (IL)-15

Design, synthesis and evaluation of small molecule inhibitors of the interleukin (IL)-15 system

• Auteur / Autrice : Jimmy Smadja
• Direction : Erwan Mortier, Didier Dubreuil
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 15/06/2022
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Jérôme Thibonnet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Françoise Dumas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Thibonnet, Françoise Dumas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Criblage pharmacologique

Interactions protéine-protéine

Interleukine 15

Mots clés libres

Inhibiteur IL-15

Résumé

L'interleukine (IL)-15 est une cytokine pléiotrope structurellement proche de l'IL-2, partageant toutes deux les sous-unités des récepteurs IL-2Rβ et γc. L'IL-15 joue un rôle important dans l'immunité innée et adaptative, soutenant l'activation et la prolifération des cellules NK, NK-T et CD8+ T. En cas de dérèglement, des niveaux élevés d'IL-15 ont été détectés, entraînant des réponses immunitaires anormales et des maladies auto-immunes ou inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis. Ainsi, notre objectif est de synthétiser des petites molécules inhibitrices qui se lient spécifiquement à l'IL15 sur l'interface IL-2Rᵝ. Nous décrivons ici deux nouvelles familles d'inhibiteurs de l'IL-15. En s’appuyant sur nos précédents nos travaux, de nouvelles modifications ont été apportées à notre première série labellisée IBI. Dans un deuxième temps, nous avons réalisé un docking à partir du criblage virtuel de bibliothèques de composés sur un pharmacophore affiné basé sur des résidus spécifiques de l'IL-15, identifiés sur le site de liaison de l'IL-15 avec l'IL-2Rᵝ donnant ainsi notre deuxième famille labellisée IBIS. Ces séries de composés ont été évaluées pour leur capacité à inhiber la liaison entre l'IL-15 et son récepteur, ainsi que la cascade de signalisation en aval des cellules dépendantes de l'IL-15 et leur prolifération.

Interleukin (IL)-15, is a pleiotropic cytokine structurally close to IL-2, both sharing the IL-2Rβ and γc receptor subunits. IL-15 plays important roles in innate and adaptative immunity, supporting the activation and proliferation of NK, NK-T, and CD8+ T cells. In case of dysregulation, high levels of IL-15 have been detected, leading to abnormal immune responses and autoimmune or inflammatory diseases such as polyarthritis rheumatoid or psoriasis. Hence, our goal is to synthesize small molecule inhibitors that bind specifically to IL15 on the IL-2Rᵝ interface. Herein, we describe two new families of IL-15 inhibitors. Taking advantage of our previous work, extending modifications were done on our first series called IBI. On a second time, we applied a similar docking-based virtual screening of compounds libraries on a refined pharmacophore-based on IL-15 specific residues identified on the binding site of IL-15 with IL- 2R giving so our second family named IBIS. These series of compounds were evaluated for their capacity to inhibit the binding to IL-15 to its cognate receptor, as well as the down-stream signaling of IL-15-dependent cells and their proliferation.