Rôle de l'acétylcholine préfrontale dans les comportements sociaux

Role of prefrontal acetylcholine in social behaviors

• Auteur / Autrice : Cyril Lhopitallier
• Direction : Sylvie Granon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Neurosciences Paris-Saclay
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Alain Gardier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Granon, Vincent David, Elodie Ey, Armelle Rancillac, Isabelle Ferezou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent David, Elodie Ey

Mots clés

Mots clés libres

Acétylcholine

Optogénétique

Interaction sociale

ChAT-IRES-Cre

Cortex préfrontal

Souris

Acetylcholine

Optogenetic

Social interaction

ChAT-IRES-Cre

Prefrontal cortex

Mice

Résumé

Dans le monde animal, les rongeurs, comme tous les autres mammifères, interagissent en permanence avec leurs congénères. Interagir socialement consiste à choisir entre plusieurs options d'actions qui tiennent compte de son état interne propre et de la prédiction quant à aux réactions possibles de son (ou ses) congénères. Les interactions sociales constituent donc un modèle de prise de décision. Le cortex préfrontal est une structure cérébrale clef des prises de décision, qu'elles soient sociales ou non. Des études précédentes au laboratoire ont établi, chez la souris, que la modulation par l'acétylcholine des récepteurs nicotiniques du cortex préfrontal sous-tend les processus de décision lors d'interactions sociales. Néanmoins, ces études ne permettent pas de connaître précisément le rôle de l'acétylcholine au sein du cortex préfrontal, car ils ont été obtenus chez des souris présentant également des altérations d'autres neurotransmetteurs. En outre, notre équipe comme d'autres, a montré que la communication vocale ultrasonore, régie par l'équilibre entre les systèmes cholinergique et dopaminergique, est un des éléments importants des interactions sociales chez la souris adulte, sans qu'on connaisse actuellement son rôle exact. Dans ce contexte, l'objectif de ma thèse est de comprendre l'effet de la modulation de la libération de l'acétylcholine dans le cortex préfrontal dans les comportements sociaux et d'investiguer quels paramètres de ces comportements sont plus particulièrement contrôlés par ce neurotransmetteur. Pour ce faire nous allons utiliser des souris ChAT-IRES-Cre exprimant la cre recombinase au sein des neurones cholinergiques, dont nous montrons ici qu'elles présentent un phénotype social et de communication vocale normal. Couplée à l'activation ou l'inhibition optogénétique de la libération d'acétylcholine spécifiquement dans les terminaisons préfrontales, l'utilisation de tests comportementaux variés a permis d'obtenir plusieurs résultats novateurs : 1) La modulation de l'innervation cholinergique préfrontale ne modifie pas la motivation à interagir avec un congénère. 2) La libération d'acétylcholine provoque une diminution la dominance et des approches sociales, ainsi qu'une augmentation de la fréquence des vocalisations ultrasonores alors que l'inhibition de la libération d'acétylcholine provoque une diminution de la dominance et une augmentation des approches sociales ainsi qu'une diminution de la fréquence des vocalisations ultrasonores. 3) La synchronisation des vocalisations ultrasonores avec les comportements sociaux ne permet pas d'associer leur émission à un comportement spécifique, renforçant l'idée que ces vocalisations transmettent une information générale relative à l'état émotionnel de l'animal émetteur. 4) La modulation cholinergique provoque également des interruptions plus fréquentes du contact social par le congénère non stimulé, laissant penser que ce dernier perçoit l'action et la vocalisation de son congénère comme inappropriée. Ces résultats, associés aux données de la littérature actuelle, permettent d'émettre l'hypothèse que la modulation cholinergique du cortex préfrontal est au cœur de l'intégration de plusieurs paramètres sociaux perçus chez les congénères, intégration qui aboutit à la construction de décisions sociales adaptées. L'acétylcholine préfrontale joue un rôle déterminant dans la libération locale d'autres neurotransmetteurs -dopamine, sérotonine, noradrénaline, GABA, glutamate…- par l'intermédiaire de récepteurs nicotiniques distribués sur tous les compartiments cellulaires, et permet le maintien de la balance excitation/inhibition du cortex préfrontal, ce qui a rendu son étude délicate jusqu'ici. Les résultats obtenus au cours de ma thèse montrent, pour la première fois, le rôle déterminant et spécifique de l'acétylcholine préfrontale, indépendamment des autres neurotransmetteurs, dans la cognition sociale, une fonction largement altérée dans les pathologies mentales.

In the animal world, rodents, like all other mammals, interact constantly with their congeners. Interacting socially consists in choosing between several options that take into account the individual's own internal state and the prediction of the possible reactions of its conspecifics. Therefore, social interactions can serve as a model for decision making. The prefrontal cortex is a key structure of decision making in social, as well as in non-social, context. Previous studies in the laboratory have shown that the cholinergic modulation of the nicotinic receptors in the prefrontal cortex -PFC- underlies decision-making processes in social interactions. Nevertheless, these studies don't allow us to determine the precise role of acetylcholine in the PFC because they were obtained in mice showing alterations in other neurotransmitter levels. Moreover, our team and others showed that vocal ultrasonic communication, modulated by the cholinergic/dopaminergic balance, is an important element of adult mice social interactions, without its exact role being known yet. In this context, the aim of my PhD is to understand the effect of the cholinergic modulation in the prefrontal cortex in social behaviors and to investigate which behavioral parameters are particularly controlled by this neuromodulator. To this aim, we used ChAT-IRES-Cre mice expressing the cre recombinase in cholinergic neurons which, as we show in this work, display healthy social and vocal communication phenotypes. Coupled with optogenetic activation or inhibition of acetylcholine release specifically form cholinergic terminals in the prefrontal cortex, the use of varied behavioral tests has allowed for several new results: 1) Modulation of prefrontal cholinergic innervation doesn't change the motivation for investigating congeners. 2) acetylcholine release decreases dominance and increases social approaches and emission of high frequency USV, whereas inhibition of acetylcholine release decreases dominance and increases social approaches but decreases USV frequency. 3) Synchronization of USV and social behaviors don't allow associating their emission to a specific behavior, strengthening the idea that these vocalizations transmit global information of the emotional state of the animal. 4) Cholinergic modulation within the PFC triggers a more frequent interruption of social contact by the no stimulate congener, a behavior that may reveal a reaction to the perception of an inappropriate social interaction and vocal communication from the stimulated mouse. These results, associated with the literature data, allows hypothesizing that the cholinergic modulation in the prefrontal cortex plays a fulcrum role in the integration of several social parameters perceived by the interacting congeners. Their integration leads to the construction of adapted social decisions. Ach in the prefrontal cortex plays a predominant role in the local liberation of other neurotransmitters such as dopamine, serotonin, noradrenaline , GABA, glutamate by the nicotinic receptors distributed on all cellular compartments, and allows the maintenance of the excitatory/inhibitory balance in the prefrontal cortex, which has made its study delicate until now. The result obtained during my PhD shows, for the first time, the determinant and specific role of prefrontal acetylcholine in social cognition, independently of other neurotransmitters, a function largely altered in brain pathologies.