Influence du système nerveux sensitif pour le développement de nouvelles stratégies de régénération du tissu osseux

par Alice Leroux

Projet de thèse en Biologie Cellulaire et Physiopathologie

Sous la direction de Joelle Amedee.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé , en partenariat avec Bioingénierie tissulaire (laboratoire) et de Les cellules souches adultes humaines et leur comportement au sein d'un produit d'ingénierie tissulaire (equipe de recherche) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Face aux limites rencontrées dans le domaine de la régénération du tissu osseux à savoir : i) de faibles performances des biomatériaux actuels à stimuler la néoformation osseuse, ii) des limites réglementaires autour des produits d'ingénierie tissulaire associant matrice tridimensionnelles et cellules autologues, les recherches en médecine régénérative doivent évoluer vers des techniques plus innovantes pour offrir aux cliniciens de nouveaux biomatériaux prêts à l'emploi, injectables si possible pour répondre à des volumes et des formes variables de lésions osseuses. Ces biomatériaux doivent répondre au mieux la structure et la composition du tissu osseux, pour favoriser la reconstruction de lésions dont les structures vasculaires et les fibres nerveuses peuvent être affectées suite à une perte massive de tissu osseux, ou encore après résection d'une tumeur osseuse suivie d'une radiothérapie. L'os est, en effet, un tissu conjonctif minéralisé, qui a pour spécificité d'être vascularisé et innervé. S'agissant de cette dernière spécificité, de multiples données expérimentales ainsi que de nombreuses observations cliniques indiquent une modulation nerveuse du remodelage osseux. Si le couplage entre la néovascularisation et la néoformation osseuse a fait l'objet de nombreux travaux menés au sein de l'U1026, du fondamental aux techniques d'ingénierie tissulaire, l'effet direct ou indirect du système nerveux sensoriel sur le tissu osseux ou sur sa vascularisation reste non élucidé dans un contexte de régénération osseuse. Dans ce contexte, le projet de thèse a pour mission de développer un nouveau matériau composite, à base de polymères et d'une phase minérale, fonctionnalisés par des motifs peptidiques pour favoriser le recrutement de cellules vasculaires endothéliales et les neurones sensitifs. Les techniques d'impression 3D devraient permettre de produire et d'assembler les différents modules matriciels qui contribuent à ces évènements. Le projet repose sur des données fondamentales obtenues sur les interactions cellulaires entre les cellules mésenchymateuses et les neurones sensitifs de rat. Le programme de thèse implique i) le développement du polymère composite, ii) sa caractérisation physico-chimique, iii) son évaluation biologique in vitro à l'aide de cultures de cellules mésenchymateuses, de progéniteurs endothéliaux et de neurones sensitifs, en mono- ou en coculture et iv) son évaluation in vivo à l'aide de modèles expérimentaux murins de reconstruction osseuse. Ce programme de recherche pluridisciplinaire et translationnel sera développé dans le cadre des projets des « Actions de Recherches Technologiques » soutenues par l'Inserm autour de la « Bioimpression et de l'Ingénierie Tissulaire » à Bordeaux. Il se situe également à l'interface entre le domaine des neurosciences et la médecine régénérative.

  • Titre traduit

    Role of sensory neurons for the development of innovative strategies for bone tissue regeneration


  • Résumé

    In view of the limits encountered in the field of regeneration of bone tissue, namely: (i) low performance of current biomaterials in stimulating bone formation, (ii) regulatory limits around tissue engineering products associating three-dimensional matrix and autologous cells, research in regenerative medicine must evolve towards more innovative techniques to offer clinicians new biomaterials ready to use, injectable if possible to respond to varying volumes and forms of bone defects. These biomaterials must best respond to the structure and composition of bone tissue to promote the reconstruction of bone defects whose vascular structures and nerve fibers can be affected by massive bone lesions or after resection of a bone tumor and radiotherapy. Bone is, in fact, a mineralized connective tissue, which has the specificity of being vascularized and innervated. With regard to this latter specificity, numerous experimental data as well as numerous clinical observations indicate a nerve modulation of the bone remodeling. If the coupling between neovascularization and bone formation has been the subject of much work within the U1026, from the fundamental to the techniques of tissue engineering, the direct or indirect effect of the sensory nervous system on the bone tissue or on its vascularization remains unclear in a context of bone regeneration. In this context, based on fundamantal data obtained on the cell interactions between mesenchymal stem cells and sensory neurons, the thesis project aims to develop a new composite material, based on polymer and a mineral phase, functionalized by mimetic peptides to promote the recruitment of endothelial vascular cells and sensory neurons. 3D printing techniques should make it possible to produce and assemble the different modules that contribute to these events. The project involves (i) the development of the composite polymer, (ii) its physico-chemical characterization, (iii) the biological evaluation in vitro using cultures of mesenchymal cells, endothelial progenitor cells and sensory neurons, in mono or in coculture and iv) in vivo evaluation using experimental models of bone reconstruction. This multidisciplinary and translational research program will be developed within the framework of the projects of the Technological Research Actions supported by Inserm on the “Bioprinting and Tissue Engineering” in Bordeaux. It is also at the interface between neuroscience and regenerative medicine.