Intégration de la dynamique des protéines pour l'optimisation rationnelle de ligands à visée thérapeutique

par Faustine Henot

Projet de thèse en Biologie Structurale et Nanobiologie

Sous la direction de Jérôme Boisbouvier.

Thèses en préparation à l'Université Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut de Biologie Structurale (laboratoire) et de Groupe de RMN biomoleculaires (equipe de recherche) depuis le 01-10-2018 .


  • Résumé

    Les protéines sont des entités flexibles, susceptibles d'adopter différentes conformations et cette dynamique conformationnelle est cruciale pour qu'elles puissent assurer leurs fonctions. Ainsi, cette plasticité affecte l'aptitude des protéines à se lier à leurs partenaires physiologiques et à leurs ligands/candidats médicaments. Cependant, les méthodes actuelles de développement de nouveaux ligands à visée thérapeutique se basent principalement sur des structures rigides de protéines. Le plus souvent, celles-ci sont obtenues par cristallographie et diffraction des rayons X à basse température, et négligent la plasticité de ces macromolécules. L'objectif principal de ce projet de thèse est d'étudier par RMN le lien entre la dynamique des protéines et le méchanisme de liaison de candidats médicaments. Il sera étudié comment des des ligands structuralement et chimiquement différents affectent la dynamique de la protéine et quelles sont les conséquences sur la cinétique et la thermodynamique de la liaison.

  • Titre traduit

    Integrating protein dynamics into the rational drug design process


  • Résumé

    Protein conformational dynamics is central to molecular recognition and ligand binding mechanism. However, traditional drug discovery has, so far, neglected the dynamic features and conformational plasticity of proteins, mainly because the prime source of structural data used for rational drug design comes from X-ray diffraction that lacks to a large extent dynamic information. The main objective of this PhD project is to investigate the interplay between protein dynamics and ligand binding mechanism using NMR. It will be investigated how structurally and chemically different ligands affect protein dynamics, and what are the consequences for the binding kinetics and thermodynamics. NMR-based tools will be set-up and validated to screen dynamic effect of drugs on protein targets. This will open new opportunities to design efficient drugs targeting challenging enzymes, usually classified as undruggable.