Thèse soutenue

Caractérisation des interactions physiques et fonctionnelles du facteur de transcription GLI2 et du complexe protéique DNA-PK dans les mélanomes
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Auteur / Autrice : Floriane Pereira
Direction : Delphine Javelaud
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Hématologie-oncologie
Date : Soutenance le 07/12/2022
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation, Radiobiologie et Cancer
établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
Jury : Président / Présidente : José Arturo Londoño Vallejo
Examinateurs / Examinatrices : Delphine Javelaud, Françoise Dantzer, Elisabeth Traiffort, Mehdi Khaled, Frédéric Coin
Rapporteurs / Rapporteuses : Françoise Dantzer, Elisabeth Traiffort

Résumé

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Le mélanome cutané est une tumeur extrêmement agressive et constitue le 6ème cancer le plus fréquent au niveau mondial. Les thérapies ciblées et l’immunothérapie ont considérablement amélioré la prise en charge et le traitement de cette maladie depuis quelques années, malheureusement des résistances persistent lors du développement des métastases et l’effort de recherche de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques efficaces ne doit pas faiblir. Le facteur de transcription GLI2 joue un rôle majeur dans le développement tumoral et dans la progression métastatique. Même s’il est initialement connu comme étant le principal effecteur de la voie de signalisation Hedgehog, son expression et son activité sont contrôlées par différentes voies de signalisation à fort potentiel pro-tumoral. En particulier, le laboratoire a montré́ qu’une forte expression de GLI2 dépendante de l’activation autocrine du TGF-β est associée à un comportement plus agressif du mélanome, et que GLI2 participe à l’acquisition de propriétés métastatiques par la régulation de protéines associées à la transition épithélio-mésenchymateuse. Récemment, nous avons identifié́ une interaction physique de GLI2 avec les sous-unités du complexe DNA-PK : KU70 et KU80 et la sous-unité catalytique DNA-PKcs, impliquées dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN par jonction d’extrémités non-homologues et la stabilité génomique. De forts niveaux d’expression de DNA-PK dans les tumeurs humaines sont corrélés à un stade avancé de la maladie, la formation de métastases et un mauvais pronostic. Individuellement, GLI2 et le complexe DNA-PK contrôlent des processus biologiques pouvant favoriser le développement tumoral et métastatique. Des études indépendantes ont notamment démontré que chacune de ces protéines intervient dans le contrôle de la migration, de l’invasion et de la régulation transcriptionnelle de nombreux gènes. Quelques travaux suggèrent également un rôle de GLI2 dans la stabilité génomique et la réparation de l’ADN, mais le(s) mécanisme(s) l’impliquant dans ces processus cellulaires reste(nt) inconnu(s). Ce travail de thèse explore l’implication de GLI2 et du complexe DNA-PK dans différents aspects cellulaires de lignées de mélanome. Nos résultats suggèrent que les rôles de GLI2 et DNA-PK dans ces processus pourrait impliquer un mécanisme commun mettant en jeu leur interaction. Nous avons montré que le ciblage transcriptionnel et pharmacologique des deux partenaires de façon conjointe induit une inhibition des capacités migratoire et invasive plus forte que l’inhibition de chacune des cibles dans plusieurs lignées de mélanome. L’analyse quantitative des niveaux transcriptionnels de différents gènes indique que DNA-PKcs contrôle l’expression de cibles spécifiques de GLI2 tels que GLI1, PTCH-1 et ZEB1, de façon dépendante de son activité kinase. Nos travaux suggèrent un rôle de GLI2 dans la stabilité du génome et dans la réparation des cassures double-brin de l’ADN. Cette étude souligne l’aspect pléiotropique du facteur de transcription GLI2 et du complexe DNA-PK dans l’acquisition de propriétés métastatiques via la migration, l’invasion et le maintien de la stabilité du génome. Cibler ces protéines afin de radiosensibiliser les cellules tumorales semble alors être une stratégie alternative très prometteuses dans le traitement du mélanome cutané.