Recherche de déterminants pharmacocinétiques de la toxicité hématologique des inhibiteurs de CDK4/6 dans les cancers du sein localement avancés ou métastatiques

Study of pharmacokinetic parameters and the hematological toxicity of CDK4/6 inhibitors in locally advanced or metastatic breast cancers

• Auteur / Autrice : Fanny Leenhardt
• Direction : Alexandre Evrard, William Jacot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 11/06/2021
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Marc Ychou
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Evrard, William Jacot, Marc Ychou, Florence Dalenc, Fabienne Thomas-Jean, Raphaëlle Fanciullino
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Dalenc, Fabienne Thomas-Jean

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines

Cancer du sein

Pharmacogénétique

Pharmacocinétique

Mots clés libres

Pharmacocinétique

Pharmacogénétique

Inhibiteurs de CDK4/6

Cancer du sein

Neutropénie

Pharmacokinetic

Pharmacogenetic

CDK4/6 inhibitors

Neutropenia

Breast cancer

Résumé

Les inhibiteurs des CDK4/6, palbociclib et ribociclib, en association à l’hormonothérapie représentent le traitement standard de première ligne des cancers du sein RH+/HER2- localement avancés ou métastatiques. Les études de phase 3 ont mis en évidence des toxicités hématologiques de type neutropénie de haut grade (G3-G4) chez 55% des patientes dès le premier cycle de traitement. Ce type de toxicité nécessite un suivi biologique rapproché pouvant entrainer le décalage de cycle et une diminution des posologies, donc un risque potentiel d’échappement thérapeutique. Les inhibiteurs de kinase, dont font partie les inhibiteurs des CDK4/6, sont soumis à de nombreuses sources de variabilités intra et interindividuelles d’origine pharmacocinétique (PK) pouvant moduler l’exposition plasmatique et ainsi leur efficacité et leur tolérance. Le polymorphisme génétique des déterminants du métabolisme et du transport (pharmacogénétique, PG), les problèmes d'observance liés à la voie orale, les interactions médicamenteuses (IM) ou encore l’état physiopathologique des patients sont des critères pouvant faire varier les paramètres PK des inhibiteurs de CDK4/6. La mesure de la concentration plasmatique résiduelle à l’équilibre en drogue est un outil pour suivre l’exposition (suivi thérapeutique pharmacologique, STP). L’objectif principal de l’étude clinique menée est de rechercher une corrélation entre la concentration résiduelle à l’équilibre du palbociclib à C1J15 avec la survenue d’une neutropénie de grade 3-4 pendant les deux premiers cycles de traitement, dans le cancer sein localement avancé ou métastatique RH+/HER2-. La finalité est d’identifier (1) un intervalle de concentration pour lequel on maintient l’activité pharmacologique tout en limitant la survenue de toxicité et (2) de pouvoir individualiser la prescription et la posologie du palbociclib en fonction de données PK et PG. L’étude clinique ALCINA 2 a été créée et ouverte aux inclusions sur l’Institut du cancer de Montpellier et le CHU de Nîmes durant la période 2018-2021. Nous avons mis au point et validé la méthode de dosage (HPLC-MS) du palbociclib et ribociclib. La concentration résiduelle moyenne en palbociclib au C1J15 pour les 54 patientes évaluables était de 80,3 ng/ml (médiane de 74,1 ng/ml). L’exploration de la relation entre les données pharmacocinétiques et la toxicité (PK/Tox) du palbociclib a mis en évidence une corrélation significative entre exposition plasmatique et survenue d’une neutropénie de haut grade (p<0,05, analyse multivariée). L’analyse pharmacogénétique démontre une corrélation significative entre le génotype du variant de PXR (rs10934498) et l’exposition au palbociclib (p=0,031) avec une concentration plasmatique réduite pour le génotype G/G. Par ailleurs nous avons montré que certaines co-médications, type inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou du transporteur ABCB1 (P-gp), entrainaient une augmentation significative de l’exposition plasmatique (106,1 ng/ml vs. 71,3 ng/ml, p=0,007).Il s’agit du 1er essai clinique prospectif sur l’étude de la relation PK/PG/Toxicité du palbociclib permettant ainsi de décrire une corrélation entre exposition et survenue de toxicité, et d’identifier les sources de variabilités relevante dont font partie les IM et la pharmacogénétique des déterminants du métabolisme et du transport. Ainsi nos résultats montrent que le STP et la pharmacogénétique pourraient être implémentées lors des consultations médicales et pharmaceutiques d’initiation du palbociclib comme outils de soins courant.

CDK4/6 inhibitors, palbociclib and ribociclib, in combination with hormone therapy represent the standard of care for the first-line treatment of locally advanced or metastatic HR+/HER2- breast cancers. In terms of safety, phase 3 studies have revealed hematological toxicities including high-grade neutropenia (G3-G4) in 55% of cases during the first cycle of treatment. This toxicity requires a close biological monitoring, that may lead to therapeutic break and dose reduction with a potential risk of therapeutic failure. Kinase inhibitors, including CDK4/6 inhibitors, are subject of intra- and inter-individual variabilities in terms of pharmacokinetic (PK). This can directly affect the plasma concentrations of kinase inhibitor and have an impact on drug efficacy and on tolerance to the treatment. Other parameters may also affect the PK of CDK4/6 inhibitors such as the presence of specific polymorphism in genes involved in metabolism and transport (pharmacogenetic (PG) determinants), compliance problems related to the oral administration of these inhibitors, drug-drug interactions (DDI) due to associated treatments or the pathophysiological state of patients. Therapeutic Drug Monitoring (TDM) that measures plasma concentrations of the inhibitor is a pertinent tool to assess drug exposure. The main objective of our study was to investigate the potential link between the steady-state concentration of palbociclib measured at C1J15 and the occurrence of grade 3-4 neutropenia during the first two cycles of treatment in locally advanced or metastatic HR+/HER2- breast cancers. The aim was (1) to identify a concentration range for which pharmacological activity is maintained while occurrence of toxicity is limited and (2) to be able to individualize the prescription of palbociclib according to PK and PG data. To do so, the ALCINA 2 clinical trial was designed and opened to inclusions between the Montpellier Cancer Institute and the Nîmes University Hospital (2018-2021). During the inclusions, we developed and validated the HPLC-MS assay that was used to measure palbociclib and ribociclib concentrations in the plasma. The mean residual palbociclib concentration at C1J15 for the 54 evaluable patients was 80.3 ng/mL (median 74.1 ng/mL). Exploration of the PK/Tox relationship of palbociclib showed a significant correlation between plasma concentration and occurrence of high-grade neutropenia (p<0.05, multivariate analysis). Pharmacogenetic analysis demonstrated a significant correlation between the presence of the PXR variant genotype (rs10934498) and palbociclib exposure (p=0.031) with a reduced plasma concentration for the G/G genotype. Additionally, we showed that co-medications with drugs such as CYP3A4 inhibitors or inhibitors of the ABCB1 transporter significantly increased the plasmatic exposure to palbociclib (106.1 ng/ml vs 71.3 ng/ml, p=0.007).Our study is the first prospective clinical trial on the PK/PG/Toxicity relationship of palbociclib that could identify a correlation between plasma concentration to the drug and the occurrence of toxicity. It also allowed to identify the relevant sources of variability including DDI and pharmacogenetics of metabolism and transport determinants.In conclusion, our results suggest that TDM and pharmacogenetic should be implemented in routine care during initiation of palbociclib as tools to limit pharmacokinetic variability and prevent the occurrence of high-grade neutropenia.