Thèse en cours

Les rôles des récepteurs à domaines de mort TRAIL-R1 et TRAIL-R2 dans l'apoptose et la motilité induites par TRAIL.

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Triangle exclamation pleinLa soutenance a eu lieu le 21/12/2017. Le document qui a justifié du diplôme est en cours de traitement par l'établissement de soutenance.
Auteur / Autrice : Thibault Rattier
Direction : Olivier Micheau
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Inscription en doctorat le
Soutenance le 21/12/2017
Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
Jury : Président / Présidente : Carmen Garrido
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Micheau, Sylvie Fournel, Gaetan Jego, Serge Lebecque

Mots clés

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Résumé

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Depuis sa découverte en 1995, TRAIL (TNF-Related Apoptosis Induced Ligand) a suscité beaucoup d’intérêt du fait de sa remarquable capacité à induire l’apoptose des cellules tu-morales sans affecter les cellules saines. En se fixant sur ses récepteurs de mort (TRAIL-R1 et TRAIL-R2), TRAIL active des voies de signalisation dans l’apoptose ou la motilité des cel-lules malignes. La formation du DISC (Death-Inducing Signaling Complex) est une étape essentielle à l’apoptose induite par les récepteurs de mort. Cependant, les mécanismes de formation et d’activation du DISC sont encore mal compris. Dans un premier temps, cette thèse s’est focalisée sur l’implication des récepteurs de mort dans l’induction de l’apoptose et de la motilité des cellules malignes par TRAIL. Mon équipe d’accueil avait généré des cellules déficientes pour l’un des deux récepteurs (ou les deux simultanément) afin de mieux les caractériser. Nous avons pu mettre en évidence que l’apoptose de cellules déplétées pour TRAIL-R1 stimulées par TRAIL était moins efficace alors que la déficience pour le récepteur TRAIL-R2 permettait de restaurer l’apoptose in-duite par TRAIL. De plus, nous avons observé que le récepteur TRAIL-R2 était essentiel dans la motili-té des cellules qui est un autre processus induit par TRAIL. Cependant, nos résultats mon-trent que ce processus semble indépendant de la voie PI3K / Akt malgré la mobilisation du Calcium de la cellule. Dans un deuxième temps, nous avons démontré le rôle majeur de la glycosylation du récepteur de mort TRAIL-R1 dans l’apoptose induite par TRAIL. L’activation et la formation du DISC sont alors très diminuées lorsque le récepteur TRAIL-R1 est muté pour sa glycosy-lation chez la souris et l’homme. Par ailleurs, la glycosylation des récepteurs de mort est aussi impliquée dans la survie du cytomégalovirus humain (HCMV). L’ensemble de ce travail montre que TRAIL-R2 possède à la fois, des rôles dans l’apoptose et dans la motilité induites par TRAIL. De plus, cette thèse révèle l’importance des modifications post-traductionnelles des récepteurs de mort et en particulier, la glycosy-lation du récepteur TRAIL-R1 dans l’apoptose induite par TRAIL.