Dysfonction diastolique dans un modèle animale de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive induite par l’emphysème

Diastolic dysfunction in an animal model of chronic obstructive pulmonary disease emphysema-induced

• Auteur / Autrice : Pierre-Edouard Grillet
• Direction : Olivier Cazorla
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 05/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-….)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : 1. Dynamiques des couplages cardiaques
• Jury : Président / Présidente : François Roubille
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Cazorla, Frédéric Perros, Bijan Ghaleh-marzban, Christelle Guibert, Arnaud Bourdin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Frédéric Perros, Bijan Ghaleh-marzban

Mots clés

Mots clés libres

Bpco

HFpEF

Beta-bloquant

Cardiomyocytes

Couplage excitation contraction

Copd

HFpEF

Beta blocker

Cardiomyocytes

Excitation contraction coupling

Résumé

La Broncho pneumopathie chronique obstructive ou BPCO est un enjeu majeur de santé publique et représente la 3ème cause de mortalité dans le monde. Cette pathologie chronique regroupe en son sein le plus souvent une anomalie de voies aériennes supérieures associée à un emphysème respiratoire dont la cause principale est l’exposition aux polluants atmosphériques et à la fumée de cigarette. De nombreuses comorbidités sont associées à la BPCO (obésité, syndrome métabolique, diabète…), dont les maladies cardiovasculaires représentent une part importante, notamment, des anomalies de la fonction diastolique, c’est-à-dire la phase de relaxation du cœur sont fréquemment remarquées. La dysfonction diastolique et plus précisément, l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (HFpEF) partage des mécanismes physiopathologiques communs à la BPCO (dysfonction endothéliale, stress oxydant, inflammation…) mais à ce jour, peu de choses sont connues sur les mécanismes amenant de l’un à l’autre. L’objectif de ce travail de thèse a été de mettre en place un modèle animal résumant les atteintes présentes chez le patient BPCO par création d’un emphysème pulmonaire induit par l’élastase ainsi qu’une atteinte de type exacerbation par instillation pulmonaire de LPS, un constituant de la paroi bactérienne. Dans un second temps, le but a été la caractérisation des altérations fonctionnelles cardiaques induites par le modèle sur le plan physiologique et sur le plan cellulaire pour enfin amener une intervention thérapeutique pharmacologique. Ce modèle a permis la création d’un phénotype de BPCO-emphysème avec l’apparition d’une intolérance à l’effort chez les animaux traités vis-à-vis des contrôles, associée à une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Cette dysfonction est complétée par un remodelage cardiaque touchant les oreillettes comme le ventricule droit. Les atteintes diastoliques droites et gauches semble être en relation avec une élévation du tonus -adrénergique aboutissant à une altération des cardiomyocytes et une dysfonction du myofilament en lien avec des modifications post-traductionnelles induites par la PKA. La mise en place d’une thérapie par -bloqueur a permis de restaurer de nombreuses atteintes mise en évidence. Les résultats de ces travaux suggèrent qu’une nouvelle approche thérapeutique autour des voies -adrénergiques, et notamment ciblant des différents sous-types de récepteurs pourrait être bénéfique dans le cadre du traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée spécifique au patient BPCO.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease or COPD is a major public health issue and represents the third leading cause of death worldwide. This chronic pathology includes most of the times abnormality of the upper airways associated with respiratory emphysema, induced by exposure to atmospheric pollutants and cigarette smoke. Many comorbidities are associated with COPD (obesity, metabolic syndrome, diabetes, etc.), among them, cardiovascular diseases represent an important part with, in particular, diastolic dysfunction, i.e. the relaxation phase of the heart. Diastolic dysfunction or heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) share pathophysiological mechanisms in common to COPD (endothelial dysfunction, oxidative stress, inflammation, etc.) but to date, little is known about the mechanisms leading from one to the other. The objective of this thesis was to set up an animal model summarizing the damage present in the COPD patient by induction of an elastase-induced pulmonary emphysema associated with an acute decompensation similar to exacerbation by pulmonary instillation of LPS, a constituent of the bacterial cell wall. In a second step, the goal was to characterize the cardiac functional alterations induced by the model on the physiological level and on the cellular level for ultimately try a pharmacological therapeutic intervention. This model has led to a COPD-Emphysema model with exercise intolerance in treated animals compared to controls, associated with heart failure with preserved ejection fraction. This dysfunction is completed by cardiac remodeling affecting the atria and the right ventricle. Right and left diastolic damage appears to be related to elevated -adrenergic tone leading to cardiomyocyte damage and myofilament dysfunction related to PKA-induced post-translational modifications. The introduction of -blocker therapy reversed many of the damage highlighted. The results of this work suggest that a new therapeutic approach around the -adrenergic pathways, and in particular targeting different receptor subtypes, could be beneficial in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction specific to the COPD patient.