Méthodes statistiques innovantes pour identifier des biomarqueurs dans les essais cliniques en oncologie

Innovative statistical methods for identifying biomarkers in oncology clinical trials

• Auteur / Autrice : Shaima Belhechmi
• Direction : Stefan Michiels, Frederico Rotolo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - biostatistiques
• Date : Soutenance le 12/07/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Tubert-Bitter
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Delphine Maucort-Boulch, Thomas Filleron, Catherine Legrand, Boris Hejblum
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Delphine Maucort-Boulch, Thomas Filleron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biostatistiques

Médecine personnalisée

Analyse de survie (biométrie)

Pronostic (médecine)

Marqueurs biologiques

Cancer -- Recherche

Mots clés libres

Sélection de biomarqueurs

Validation des critères de substitution

Analyse de survie

Sélection de variable en grande dimension

Régression pénalisée

Médecine de précision

Biomarker selection

Surrogate endpoint validation

Survival analysis

High dimensional variable selection

Penalized regression

Precision medicine

Résumé

Les biomarqueurs ont un rôle de plus en plus important dans la recherche clinique en oncologie en raison de leur grande utilité. Ils ont le potentiel de remplacer un critère de substitution, de prédire le pronostic des patients, de guider les décisions thérapeutiques ou de sélectionner les patients éligibles pour un traitement. D'autre part, les exigences statistiques pour la validation d'un critère de substitution et la sélection de biomarqueurs pronostiques et prédictifs soulèvent de nombreux défis méthodologiques. L'objectif de cette thèse est de proposer de nouvelles approches pour l'identification de ces différentes classes de biomarqueurs.Des mesures de distance basées sur l'erreur de prédiction ont été proposées pour la validation d'un critère de substitution de type survie au niveau de l'étude. Elles permettent de mesurer la force de la corrélation entre les deux critères de jugement en termes d'erreur de prédiction.Afin de prendre en compte l’appartenance des biomarqueurs pronostiques à des groupes préspécifiés, diverses stratégies de pondération ont été proposées pour la méthode lasso adaptatif. Ces pondérations sont basées sur le coefficient de régression de Cox univariée et la statistique de Wald univariée et elles cherchent à effectuer la sélection à deux niveaux : des groupes les plus pronostiques et des biomarqueurs pertinents au sein des groupes sélectionnés tout en éliminant les faux positifs.Pour les biomarqueurs prédictifs, des pondérations pour le lasso adaptatif basées sur le test de rapport de vraisemblance partielle ont été développées en vue de favoriser la contrainte hiérarchique de l’interaction entre les biomarqueurs et le traitement.Des études de simulations impliquant plusieurs scénarios ont été menées pour évaluer les différentes approches présentées. Ces méthodes ont également été illustrées sur à travers des données réelles sur le cancer digestif avancé et le cancer du sein précoce.

Biomarkers have great potential for use in clinical oncology research. They can substitute a surrogate endpoint, predict a future disease-related patient outcome and guide therapeutic decisions or select patients who are likely to benefit from a particular treatment. Nevertheless, the validation of a surrogate endpoint and the selection of prognostic and predictive biomarkers presents major methodological challenges. The objective of this thesis is to propose new approaches for the identification of these different classes of biomarkers.Distance measures based on prediction error have been proposed for the validation of a trial-level surrogate endpoint. It measures the strength of the correlation between the two criteria in terms of prediction error.In order to take into account the group structure of the biomarkers, different weighting strategies have been proposed for the adaptive lasso method. These weights are based on the univariate Cox regression coefficient and the univariate Wald statistic. They aim to perform bi-level variable selection: selecting prognostic groups as well as identifying relevant biomarkers of these groups.For predictive biomarkers, adaptive lasso weights based on the partial likelihood ratio test were developed to favor the hierarchical constraint of treatment-biomarker interactions.The different approaches presented were evaluated through simulation studies involving several scenarios. In addition, these methods were illustrated on different data sets on advanced gastric cancer and early breast cancer.