Mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la production de la myéline induite par les voies de signalisation Hedgehog et des androgènes dans le système nerveux central
Auteur / Autrice : | Abdelmoumen Kassoussi |
Direction : | Elisabeth Traiffort |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 17/12/2021 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Maladies et hormones du système nerveux (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....) |
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....) | |
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Mohammed Taouis |
Examinateurs / Examinatrices : Elisabeth Traiffort, Brahim Nait-Oumesmar, Carlos Parras, Christine Métin | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Brahim Nait-Oumesmar, Carlos Parras |
Résumé
La production de myéline au cours du développement comme la régénération de la myéline à l’issue d’un événement démyélinisant sont des processus essentiels au fonctionnement du système nerveux central. Pour cette raison, la caractérisation des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans ces processus reste un défi majeur pour la communauté scientifique dans le domaine. Ce projet de thèse était destiné à rechercher l’existence de possibles activités synergiques entre les voies de signalisation induites par les protéines sécrétées Hedgehog et les hormones stéroïdes de type androgènes dans le double contexte de la myélinisation active qui a lieu à la période post-natale précoce et de la régénération de la myéline suite à une démyélinisation pathologique, comme celle rencontrée dans la sclérose en plaques. Des modèles de démyélinisation in vivo ont été utilisés et ont révélé que la combinaison d’un agoniste de la signalisation Hedgehog et de testostérone a des effets synergiques non seulement sur la remyélinisation, mais aussi sur l’inflammation locale du système nerveux central en lien avec la réponse du système immunitaire périphérique à l’évènement démyélinisant. Ce profil d’activité unique permet de considérer cette bithérapie comme une approche prometteuse particulièrement intéressante dans le contexte de la sclérose en plaques et plus spécifiquement dans le contrôle de facteurs connus pour contribuer à une étape critique de la maladie, à savoir la transition de la forme récurrente-rémittente vers la forme progressive. De plus, ce travail a conduit à caractériser les propriétés pro-myélinisantes du premier membre d’une famille de molécules précédemment identifiées comme agonistes non-canoniques de la signalisation Hedgehog. Les résultats acquis démontrent ses effets d’une part sur le recrutement des cellules oligodendrocytaires dans la lésion induite par l’injection de lysolecithin dans le corps calleux de souris et d’autre part sur la maturation des cellules de la lignée Oli-neuM en cellules myélinisantes jusqu’à l’enroulement de la myéline autour d’axones artificiels. Enfin, nos données concernant la myélinisation développementale révèlent une complémentarité des effets médiés par chacune des deux voies de signalisation et contribuent à une meilleure connaissance de l’oligodendrogenèse néonatale.