Régulation épigénétique de la neurodégénérescence des neurones dopaminergiques

Epigenetic control of dopaminergic neuron degeneration

• Auteur / Autrice : Camille Ravel-Godreuil
• Direction : Rajiv L. Joshi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 23/09/2020
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (Paris ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement de préparation de la thèse : Collège de France (1530-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Brouillet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rajiv L. Joshi, Emmanuel Brouillet, Marie-Odile Krebs, Erwan Bézard, Emilie Elvira-Matelot, Julia Fuchs
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Odile Krebs, Erwan Bézard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurosciences

Mots clés libres

Neurodégénérescence

Épigenetique

Chromatine

Vieillissement

LINE-1

Neurones dopaminergiques

Neurodegeneration

Epigenetics

Chromatin

Aging

LINE-1

Dopaminergic neurons

Résumé

L’âge est le principal facteur de risque pour les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson (MP). Plusieurs caractéristiques des ces maladies sont également retrouvées lors de vieillissement notamment des altérations nucléaires comme l’instabilité génomique, des modifications épigénétiques et l’activation d’éléments répétés. Cependant la contribution de ces altérations à la neurodégénérescence n’est pas encore bien établie. Le but de cette thèse a été de tester si la relaxation de la chromatine dans les neurones, similaire à celle observée lors de vieillissement, est suffisante pour induire la neurodégénérescence. Nous démontrons que la surexpression virale de Gadd45b, une protéine multifactorielle impliquée dans la déméthylation de l’ADN, dans le mésencéphale de souris sauvages, induit des modifications stables et étendues de la méthylation de l’ADN, notamment sur les corps de gènes neuronaux. Nous montrons aussi que les modifications de la méthylation de l’ADN mènent à la destructuration de l’hétérochromatine, des dommages importants et précoces de l’ADN, et à une augmentation de la vulnérabilité au stress oxydatif des neurones dopaminergique (mDA) impliqués dans la MP. Ceci s’accompagne également de la dérépression des éléments transposables LINE-1, une source potentielle de cassures d’ADN. Une expression prolongée de Gadd45b modifie l’expression de gènes impliqués dans le maintien de l’hétérochromatine, dans la méthylation de l’ADN ou associés à la MP, et provoque la dégénérescence des neurones mDA. Nous proposons que les altérations épigénétiques dues au vieillissement mènent à l’activation des LINE-1, ce qui initie une cascade d’évènements entrainant la mort des neurones. Ce mécanisme pathogénique pourrait être le lien entre le vieillissement et la neurodégénérescence. Il ouvre également la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les LINE-1 ou la structure de la chromatine.

Age is the main risk factor for neurodegenerative diseases (NDs) like Parkinson disease (PD). NDs share several cellular features with the aging process. Aging is accompanied by nuclear alterations including genomic instability, altered epigenetic landscape and activation of repetitive elements. However, the contribution of hallmarks of aging, especially heterochromatin disorganization and repetitive element activation, to neurodegeneration is not fully understood. The aim of this thesis was to explore the hypothesis that a disturbance in the organization of neuronal chromatin, similar to what can be observed during aging, is sufficient to induce neurodegeneration. We demonstrate using viral overexpression of Gadd45b, a multifactorial protein involved in active DNA demethylation, in the midbrain of wild-type mice, that Gadd45b overexpression induces widespread and stable changes in DNA methylation, particularly on gene bodies of genes related to neuronal functions. We also show that altering DNA methylation leads to heterochromatin destructuration, early DNA damage and an increased vulnerability to oxidative stress of midbrain dopaminergic (mDA) neurons, susceptible in PD. This was accompanied by the derepression of LINE-1 transposable elements, a potential source of DNA damage. Long-term overexpression led to an altered expression of genes involved in heterochromatin maintenance, DNA methylation or PD, and resulted in degeneration of mDA neurons. We propose that aging-induced epigenetic alterations can lead to the activation of LINE-1 elements, initiating a cascade of events and cumulating in neuronal death. This pathogenic pathway might be the link between aging and neurodegeneration. It also points to new therapeutic targets such as drugs preventing LINE-1 expression or preserving a healthy chromatin.