Thèse en cours

Impact de PKA sur la réparation des cassures double brin à l'ADN

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Auteur / Autrice : Haouria Sellou
Direction : Bernard Lopez
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Sciences du Cancer
Date : Inscription en doctorat le 01/10/2016
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin
Référent : Faculté de médecine
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)

Résumé

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Le réarrangement génomique est une caractéristique des cellules cancereuses et du vieillissement. Les cassures double brin de l'ADN (CDB) sont des lésions hautement toxiques qui peuvent générer des réarrangements génomique. Plusieurs voies se disputent la réparation des CDB, et la sélection du processus de réparation approprié est décisive pour la stabilité génétique. La réparation des CDB se fait en deux étapes : 1- le choix entre la jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) et la résection des extrémités d'ADN, générant de l'ADN simple brin (ADNsb) ; 2- l'ADNsb, la recombinaison homologue (HR) et les sous-processus. Nous montrons ici que 53BP1, qui joue un rôle primordial dans un premier temps en protégeant contre la résection et en favorisant la NHEJ, interagit physiquement avec les sous-unités catalytiques de la protéine kinase A dépendante de l'AMPc (PKAcs). La PKA favorise le recrutement de 53BP1 sur les sites de dommages à l'ADN et, de manière constante, empêche la résection, favorisant la NHEJ. L'inhibition de la PKA stimule la résection et réduit de manière cohérente la NHEJ. À l'inverse, l'activation de la PKA avec le 8-Bromo-cAMP stimule la NHEJ et réduit la RH. Ces données ouvrent de nouvelles pistes pour des stratégies anticancéreuses potentielles. Plus généralement, ils soulignent la grande complexité de la régulation de la réparation des CDB, en identifiant la PKA comme un nouvel acteur de la réponse aux dommages de l'ADN, agissant sur le choix du processus de réparation des DSB, qui pourrait être essentiel pour le maintien de l'intégrité du génome.