Impact de PKA sur la réparation des cassures double brin à l'ADN

Impact of PKA on DNA double strand break repair

• Auteur / Autrice : Haouria Sellou
• Direction : Bernard Lopez
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2016
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Instabilité génétique

Réparation de l'ADN

Protéine kinase PKA

Recombinaison homologue

Nhej

Génétique instability

DNA repair

Protein kinase PKA

Homologous recombination

Nhej

Résumé

Le réarrangement génomique est une caractéristique des cellules cancereuses et du vieillissement. Les cassures double brin de l'ADN (CDB) sont des lésions hautement toxiques qui peuvent générer des réarrangements génomique. Plusieurs voies se disputent la réparation des CDB, et la sélection du processus de réparation approprié est décisive pour la stabilité génétique. La réparation des CDB se fait en deux étapes : 1- le choix entre la jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) et la résection des extrémités d'ADN, générant de l'ADN simple brin (ADNsb) ; 2- l'ADNsb, la recombinaison homologue (HR) et les sous-processus. Nous montrons ici que 53BP1, qui joue un rôle primordial dans un premier temps en protégeant contre la résection et en favorisant la NHEJ, interagit physiquement avec les sous-unités catalytiques de la protéine kinase A dépendante de l'AMPc (PKAcs). La PKA favorise le recrutement de 53BP1 sur les sites de dommages à l'ADN et, de manière constante, empêche la résection, favorisant la NHEJ. L'inhibition de la PKA stimule la résection et réduit de manière cohérente la NHEJ. À l'inverse, l'activation de la PKA avec le 8-Bromo-cAMP stimule la NHEJ et réduit la RH. Ces données ouvrent de nouvelles pistes pour des stratégies anticancéreuses potentielles. Plus généralement, ils soulignent la grande complexité de la régulation de la réparation des CDB, en identifiant la PKA comme un nouvel acteur de la réponse aux dommages de l'ADN, agissant sur le choix du processus de réparation des DSB, qui pourrait être essentiel pour le maintien de l'intégrité du génome.

Genome rearrangement is a hallmark of cancer and ageing. DNA double-strand breaks (DSBs) are highly toxic lesions that can generate genome rearrangements. Several pathways compete for DSB repair, and selection of the appropriate repair process is decisive for genetic stability. DSB repair act according to two steps: 1- the choice between nonhomologous end-joining (NHEJ) versus resection of DNA ends, generating single-stranded DNA (ssDNA); 2-on ssDNA, homologous recombination (HR) and sub-processes. Here we show that 53BP1, which plays a prime role at the first step by protecting against resection and fostering NHEJ, physically interacts with the catalytic subunits of the cAMP dependant protein kinase A (PKAcs). PKA favors the recruitment of 53BP1 at DNA damages sites, and consistently, prevents resection, favoring NHEJ. Inhibition of PKA stimulated resection and coherently reduces NHEJ. Reversely, activation of PKA with 8-Bromo-cAMP stimulate NHEJ and reduces HR. These data open new avenues for potential anticancer strategies. More generally, they underline the high complexity of the regulation of DSB repair, identifying PKA as a novel actor of the DNA damage response, acting at the choice of the DSB repair process, which might be essential for genome integrity maintenance.