Effets des antalgiques sur le développement des reins et ovaires fœtaux humains

Mild analgesics effects on human fetal kidneys and ovaries’ development

• Auteur / Autrice : Laëtitia Lecante
• Direction : Séverine Mazaud-Guittot, Antoine Rolland
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Soutenance le 11/07/2019
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : ComuE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRSET

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ovaire

Foetus -- Rein

Foetus -- Croissance

Analgésiques

Mots clés libres

Antalgiques

Développement fœtal

Reins

Ovaires

Humain

Analgesics

Fetal development

Kidneys

Ovaries

Human

Résumé

Les antalgiques font partie des médicaments les plus consommés par les femmes enceintes. Si la néphrotoxicité adulte du paracétamol et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est connue et que des travaux suggèrent des effets délétères de ces médicaments sur le développement de l’ovaire, à ce jour, peu d’études se sont intéressées à leurs effets sur le développement des reins et ovaires fœtaux humains. Cela est d’autant plus préoccupant que les réserves d’unités fonctionnelles de ces organes, établies pendant la vie fœtale, conditionnent la santé future d’un individu. En outre, le premier trimestre coïncide avec d’importants événements morphogénétiques pour l’ontogenèse rénale et ovarienne. Dans ce contexte, mes travaux de thèse mettent en évidence que, dans un modèle de culture ex vivo, l’ibuprofène et dans une moindre mesure l’aspirine interfèrent avec le développement des reins fœtaux humains du premier trimestre. Dans un modèle similaire, le paracétamol altère le développement ovarien fœtal humain de façon différentielle selon l’âge fœtal et la concentration d’exposition. De façon originale, nous montrons que l’ovaire fœtal humain de premier trimestre est doté non seulement d’une capacité métabolique dynamique en cours de culture ex vivo mais aussi d’une capacité endocrine. Cette dernière est perturbée par l’exposition au paracétamol. Bien que d’un point de vue phénotypique, certains des autres AINS testés n’affectent que de façon ténue le développement ovarien fœtal humain, des modifications de l’expression des gènes ovariens ne peuvent pas être exclues. Si les effets d’exposition à ces médicaments sur le développement des organes au deuxième et troisième trimestre de grossesse et leurs mécanismes moléculaires d’action restent à déterminer, ces travaux soulèvent des inquiétudes quant aux potentielles répercussions durables d’exposition prénatale aux antalgiques. A terme, ils devraient permettre aux professionnels de santé de mieux conseiller les femmes enceintes.

Mild-analgesics are among the most used drugs by pregnant women. If nephrotoxicity of paracetamol and non- steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is known in adults and studies suggest deleterious effects of these drugs on ovary development, to date, a little work has been devoted to characterize their effects on human fetal kidney and ovary development. This is as much worrying that future adult health depends on these organs’ functional units stockpile established during fetal life. Moreover, first trimester corresponds with crucial morphogenetic events for kidney and ovary ontogeny. In this context, my thesis work shows that, in an ex vivo culture model, ibuprofen and, to a lesser extent, aspirin interfere with first trimester human fetal kidney development. In a similar model, paracetamol affects differentially human fetal ovary development according to fetal age and exposure concentration. Originally, we show that first trimester human fetal ovary provides not only a dynamic metabolic activity during ex vivo culture but also an endocrine capacity, which is affected by paracetamol. Although, some of the other tested NSAIDs weakly impact phenotypic human fetal ovary development, an alteration of ovarian genes expression cannot be excluded. If effects of exposure to these drugs late in development of these organs and their molecular mechanisms of action remain to be determined, these work rise concern about potential long-lasting effects of prenatal exposure to analgesics. At the end, they would allow to healthcare professional to better advice pregnant women.