Synthèse et étude de nouveaux analogues de pyoverdine à visée antibactérienne

Synthesis and study of pyoverdine analogues with potential antibacterial properties

• Auteur / Autrice : Natacha Farvacques
• Direction : Pascal Sonnet, Christine Cézard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Glycochimie et des Agroressources d'Amiens
• Jury : Président / Présidente : Laurent Dupont
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Sonnet, Christine Cézard, Laurent Dupont, Sandrine Morandat
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marc Le Borgne, Gaëtan L.A. Mislin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bioconjugués

Antibiotiques

Transport biologique

Fer dans l'organisme

Sidérophores

Pathogénicité

Pseudomonas aeruginosa

Mots clés libres

Pseudomonas aeruginosa

Pyoverdine

Sidérophore

Chélateurs du fer

Récepteur FpvA

Stratégie ''Cheval de Troie''

Antibiotiques

Pseudomonas aeruginosa

Pyoverdine

Siderophore

Iron chelators

FpvA receptor

Trojan horse strategy

Antibiotics

Résumé

Pseudomonas aeruginosa, bactérie à Gram négatif, représente la majorité des souches de Pseudomonas isolées d’infections nosocomiales. Ces souches sont intrinsèquement résistantes à de nombreux antibiotiques, ce qui pose un réel problème de santé publique. P. Aeruginosa, comme bon nombre d’organismes vivants, nécessite du fer pour sa croissance. Le fer III étant peu biodisponible à pH physiologique, elle puise ce dernier dans son environnement par l’intermédiaire de composés de faible poids moléculaire, appelés sidérophores. P. Aeruginosa est capable d’internaliser des xénosidérophores, mais elle utilise principalement ses sidérophores endogènes, en particulier la pyoverdine pour subvenir à ses besoins. Les sidérophores seraient donc un moyen d’internaliser des antibiotiques au sein de la bactérie. La pyoverdine est reconnue au niveau de la paroi bactérienne de P. Aeruginosa par un récepteur spécifique, FpvA et transportée jusque dans le périplasme. Le complexe pyoverdine-Fe(III) y est dissocié et le fer est métabolisé dans le cytoplasme. Ainsi, nous nous proposons de mimer les pourvoyeurs endogènes en fer sécrétés par P. Aeruginosa par la synthèse d’analogues de pyoverdine pouvant vectoriser des antibiotiques. La synthèse et l’étude d’une dizaine d’analogues de pyoverdine sont détaillées dans ce manuscrit. Ces derniers seront par la suite couplés à un antibiotique afin de combattre P. Aeruginosa via une stratégie “Cheval de Troie”.

Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic pathogen and represents one of the biggest challenges in the treatment of hospital-acquired infections. This Gram negative bacteria has been able to quickly develop resistance to practically every antimicrobial drug currently in use. P. Aeruginosa needs iron, present in low quantity in biological media for its development, and to this purpose it synthesizes low-weight molecules called siderophores. P. Aeruginosa is able to internalize xenosiderophores but principally uses its endogens siderophores, particularly pyoverdine. Siderophores could be a convenient way to internalize antibiotics in the bacteria. The iron siderophore complexes are recognized by the membrane receptor FpvA and transported into the bacterial periplasm. Then, the iron-siderophore complex is dissociated and iron is released into the cytoplasm. We want to mimic this siderophore by synthesizing pyoverdine analogues bearing antibiotics moieties. The synthesis and study of pyoverdine analogues are presented in this document. In order to fight P. Aeruginosa, pyoverdine analogues will be coupled with an antibiotic in a “Trojan Horse” strategy.