Utilisation des alcoxyméthylènes disubstitués pour la synthèse d'hétérocycles d'intérêt biologique

Utilization of alkoxymethylenes in the synthesis of heterocycles possessing biological activity

• Auteur / Autrice : Petra Černuchová
• Direction : André Loupy, Viktor Milata
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11 en cotutelle avec Slovenská technická univerzita (Bratislave)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) - Université technique slovaque. Département de chimie organique (Bratislava, Slovaquie)

Mots clés

Mots clés libres

Micro-ondes

Chimie verte

Réaction sans solvant

Cyclisation par voie thermique

Résumé

L'objectif de ce travail a été l'application des alcoxyméthylènes disubstitués dans la synthèse des hétérocycles d'intérêt biologique. Les alcoxyméthylènes sont des éthers d'énol très réactifs,souvent utilisés comme précurseurs pour la synthèse de composés hétérocycliques de manière simple et efficace. La première partie de ce travail consiste en la synthèse de quinolones qui sont bien connus pour leurs activités antibactériennes. Ils sont habituellement préparés par la réaction de Gould-Jacobs. Il s'agit d'une réaction d'addition-élimination entre une amine aromatique et un alcoxymèthylène disubstitué (souvent l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle) suivie d'une cyclisation par voie thermique. La réaction de cyclisation par voie thermique est effectuée dans des solvants de hauts points d'ébullition (environ 250°C), il reste toujours le problème d'isolement du produit après la réaction. C'est pourquoi nous avons étudié cette réaction dans des conditions de ''chimie verte'', c'est-à-dire en absence de solvant. Cette technique pourra être couplée dans certains cas avec une irradiation sous micro-ondes. Une seconde partie concerne la préparation de nouveaux composés alcoxyméthylèniques : le 2-éthoxyméthylène-3-oxobutanenitrile et le 3-éthoxy-2-méthanesulfonylacrylonitrile. Ces alcoxyméthylènes s'avèrent être un réactif particulièrement intéressant quant aux applications synthétiques possibles. De nouveaux hétérocycles (pyrazoles, pyrimidines et leurs dérivés) ont ainsi pu être préparés très simplement par réaction avec des amines particulières (hydrazines, amidines, aminotriazoles, aminobenzazoles). Les activités biologiques de quelques produits ainsi obtenus ont été testées.

The aim of my PhD thesis was utilization of alkoxymethylene compounds in the synthesis of heterocycles possessing biological activity. The first part consists of solvent-free synthesis of quinolone derivatives. We have realised the synthesis of the quinolone derivatives in a three-step procedure from triethylorthoformate and activated methylene derivatives leading to alkoxymethylene malonates followed by reaction with aromatic amines and finally an intramolecular cyclization. High boiling solvents such as biphenyl and diphenyl ether used for thermal processes are solids at ambient temperature, which complicate work-up and recovery. To avoid this problem, a study of this reaction has been carried out under solvent-free conditions. The second part of my PhD study concerning the utilization of 2-ethoxymethylene-3-oxobutanenitrile and 3-ethoxy-2-methanesulfonylacrylonitrile in the synthesis of heterocycles possessing biological activity. As described in the literature, pyrazoles, pyrimidines and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines have been the subject of chemical and biological studies due to their interesting pharmacology including antipyretic, analgesic, antiinflammatory, potential herbicidal, fungicidal and leishmanicidal properties. Stimulated by these findings, the reactions of the titles compounds with hydrazines, amidines, aminotriazoles, aminobenzazoles and other nitrogen nucleophiles were studied giving access to a set of new substituted pyrazoles, pyrimidines, quinolines etc. Some of these products have been inspected for biological activities against bacteria, filamentous fungi, yeasts and tumor HeLa and L1210 cells.