Décryptage de l'importance de la détyrosination de la tubuline pour l'autophagie dans le cerveau et les neurones

Deciphering the importance of tubulin detyrosination for autophagy in the brain and neurons neurons

• Auteur / Autrice : Samar Ismail
• Direction : Marie-Jo Moutin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences - Neurobiologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Grenoble Institut des Neurosciences
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Neuropathologies et Dysfonctions Synaptiques - CSV

Mots clés

Mots clés libres

Autophagie

Détyrosination

Tubulin

Autophagy

Detyrosination

Neurons

Résumé

L'autophagie est un mécanisme physiologique intracellulaire de protection (pathogènes) et de recyclage d'éléments cellulaires (organites endommagés, protéines mal repliées…). Ce processus, crucial pour la cellule, joue un rôle dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques. Il est en particulier crucial dans les neurones qui ne se divisent pas. Les microtubules sont des fibres polarisées et dynamiques du cytosquelette formées d'hétérodimères de tubuline alpha/beta qui ont des architectures et des fonctions polyvalentes dans les cellules. La tubuline subit une modification post-traductionnelle spécifique, le cycle de détyrosination/tyrosination. Ce cycle est contrôlé par plusieurs enzymes dont la tubuline tyrosine ligase (TTL) et des carboxypeptidases, les complexes VASH1/2-SVBP et MATCAP (Aillaud et al 2017, Landskron et al 2022). La présence de TTL est vitale (Erck et al 2005). La perte de SVBP conduit à des anomalies de structure du cerveau et à un déficit cognitif chez la souris et l'homme (Pagnamentaref). L'absence de MATCAP génère également des anomalies cérébrales (Landskron et al 2022). Les microtubules sont impliqués dans le trafic intracellulaire et la formation des autophagosomes. Une étude récente a révélé l'importance de la détyrosination pour l'efficacité de l'autophagie dans les cellules épithéliales (Mohan et al J Cell Biol 2019). Le projet de thèse est de mieux comprendre les liens entre la (dé)tyrosination médiée par les différentes enzymes impliquées, le comportement des microtubules et l'autophagie dans les neurones et le cerveau sains ou malades. L'étude pourra être étendue aux cardiomyocytes et au coeur dans le cadre d'une collaboration.

Autophagy is an intracellular physiological mechanism of protection and recycling of cellular elements (pathogens, damaged organelles, ...). This process is crucial in the cell and plays a role in many physiological and physiopathological processes. It is specifically important in neuron which do not divide. Microtubules are polarized an dynamic fibers of the cytoskeleton formed by alpha/beta tubulin heterodimers that have versatile architectures and functions in cells. Tubulin undergoes a specific post-translational modification, the detyrosination/tyrosination cycle. This cycle is controlled by several enzymes including tubulin tyrosine ligase (TTL) and carboxypeptidases, the VASH1/2-SVBP and MATCAP complexes that we recently identified. The presence of TTL is vital and the loss of SVBP leads to structural brain abnormalities and cognitive impairment in mice and humans. The absence of MATCAP also generates brain abnormalities. Microtubules are involved in intracellular trafficking and autophagosome formation. A recent study revealed the importance of detyrosination for autophagy processes in epithelial cells. The thesis project is to better understand the links between (de)tyrosination mediated by the different enzymes involved, microtubule behavior and autophagy in healthy or diseased neurons and brain. The study will be extended to cardiomyocytes and the heart in the framework of a collaboration.