Complexes de manganèse (Mn2+) par des ligands de type bispidine pour des applications en imagerie médicale (IRM, TEP)

Manganese (Mn2+) complexes based on bispidine ligands for medical imaging applications (MRI, PET)

• Auteur / Autrice : Daouda Ndiaye
• Direction : Eva Jakab-Toth
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 29/11/2021
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de biophysique moléculaire (Orléans ; 1967-....)
• Jury : Président / Présidente : Franck Suzenet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Delangle, Katalin Selmeczi, Sara Lacerda
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Delangle, Michel Meyer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Complexes de coordination

Spectroscopie par résonance magnétique

composition chimique

Manganèse

toxicité

Produits de contraste

Passivité (chimie)

Produits de contraste paramagnétiques

Mots clés libres

Bispidine

Inertie cinétique

Stabilité thermodynamique

52Mn

Bispidine

Kinetic inertness

Thermodynamic stability

52Mn

Résumé

Suite aux récentes inquiétudes de santé publique concernant la possible toxicité des agents de contraste IRM à base de gadolinium (Gd3+), l’utilisation d’un autre métal paramagnétique, plus biocompatible, est devenue un enjeu majeur. Etant un métal essentiel, le manganèse(II) est l’alternative la plus crédible. De plus, grâce à son radioisotope 52Mn2+, il constitue le seul élément qui offre la possibilité d’une détection à la fois en IRM et en TEP. Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était la conception et la caractérisation de complexes de Mn2+ thermodynamiquement stables, cinétiquement très inertes et qui possèdent également une bonne relaxivité. Ainsi, une dizaine de ligands de type bispidine ont été étudiés. Ces derniers sont caractérisés par une structure fortement pré-organisée et rigide, parfaitement adaptée à la taille et donc à la coordination du Mn2+. Les études potentiométriques, spectroscopiques (RMN, UV-Vis) et cinétiques ont révélé une modulation fine de la stabilité et de l’inertie des complexe en fonction des groupements fonctionnels et de leur position sur le bicycle. Nous avons pu identifier le chélate monohydraté de Mn2+ le plus inerte connu à ce jour, ainsi que les premiers ligands qui ont une réelle sélectivité pour le Mn2+ vis-à-vis du Zn2+, à l’encontre de l’ordre prédit par la série d’Irving-Williams. Certains chélates de Mn2+ présentent une excellente relaxivité, confirmée également par des études IRM in vivo chez la souris. Enfin, un radiomarquage des ligands au 52Mn2+ a pu être réalisé.

Following recent toxicity concerns about Gd3+-based MRI contrast agents, the replacement of Gd3+ with a more biocompatible paramagnetic metal ion has become an important research objective. Manganese(II) is an essential element and represents the most evident alternative. Moreover, 52Mn2+ is an interesting PET radioisotope which makes manganese the unique metal ion that allows for both MRI and PET detection.In this context, the main objective of this thesis was to design and characterize thermodynamically stable and kinetically highly inert Mn2+ complexes based on bispidine ligands, which also have good relaxation properties. We have explored a dozen of bispidine chelators endowed with a strongly pre-organized and rigid structure, which is perfectly adapted to the size and thus to the coordination of Mn2+. Potentiometric, spectroscopic (UV-Vis, NMR) and kinetic studies have revealed a fine modulation of the stability and the kinetic inertness of the complexes depending upon the nature and the position of the functional groups attached to the bispidine bicycle. Most importantly, we could identify a Mn2+ chelate with an unprecedented kinetic inertness. We have also described ligands which form Mn2+ complexes considerably more stable than those with Zn2+. They represent the first examples of real discrimination between these metals, going against the order predicted by the Irving-Williams series. Some systems have excellent relaxation efficiency for a monohydrated Mn2+ complex, which was also confirmed by in vivo MRI experiments in mice. Finally, we also succeeded in radiolabeling some bispidine ligands with 52Mn2+.