Dynamique membranaire et résistance thérapeutique

Cell membrane dynamics and therapeutic resistance

• Auteur / Autrice : Alysson Duchalet
• Direction : Laurent Martiny, Michaël Molinari
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2020
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences Fondamentales et Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MEDYC - Matrice Extra-cellulaire et DYnamique Cellulaire
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe Protéolyse et Cancer-MEDYC

Mots clés

Mots clés libres

Résistance

Molécules bioactives

Dynamique membranaire

Interface physique-biologie

Microscopie à force atomique

Resistance

Cell membrane dynamics

Bioactives molecules

Physics-biology interface

Atomic Force Microscopy

Résumé

Le vieillissement entraîne la vulnérabilité à différentes pathologies. Ainsi, un contexte inflammatoire marqué se révèle néfaste pour les personnes âgées atteintes de maladies chroniques de même que la dégradation soutenue de la matrice extracellulaire qui génère des peptides bioactifs capables de moduler les fonctions cellulaires. De plus, la composition lipidique des membranes cellulaires se trouve modifiée affectant leur fluidité ainsi que la dynamique des nanodomaines lipidiques. Bien que peu documentée, cette potentialité contribue à une signalisation intracellulaire moins efficace et éventuellement à une moindre fonctionnalité cellulaire. L'objectif du projet est d'étudier les caractéristiques des relations structure-fonction-activité de composés biosourcés et de peptides dans des modèles pathologiques tels que ceux liés au cancer colorectal (CRC). Afin de pallier aux limites des approches biologiques « classiques », ce projet pluridisciplinaire visera à corréler les études in vitro sur le comportement des cellules tumorales avec un ensemble d'approches originales issues de la bioinformatique, de la chimie physique et de la microscopie afin de comprendre les propriétés dynamiques des membranes cellulaires en fonction de leur composition lipidique et d'analyser les interactions de molécules naturelles telles que les polyphénols ou des peptides issus de la protéolyse matricielle pour appréhender les mécanismes de résistance aux traitements anticancéreux.

Aging represents a multifactorial process that drives the vulnerability to age-related diseases. Thus, a marked inflammatory context characterized as inflammaging turns out to be detrimental for elderly people with chronic diseases and a sustained matrix proteolysis activity leads to the release of matrikines e.g. bioactive matrix derived peptides able to regulate cell activities and functions. Furthermore, the composition of cell plasma membrane lipids is modified with aging. Cell membrane fluidity is consequently altered. Changes in cell membrane composition may affect lipid nanodomain dynamics as well as the orchestration of signaling pathways. Although not well documented, this potentiality contributes to a less efficient intracellular signaling and eventually to a decrease of cell functionality. The overarching hypothesis of this proposal is to consider that lipid membrane composition and transport system proteins distribution (ABC transporters including PgP, MRPs) influences cell membrane dynamics and sensitivity to microenvironmental stimuli particularly at early stages of interaction. Consequently, cell response to natural compounds can be affected depending on aging or pathological conditions. The overall objective of the project is to study structure-function-activity features for biosourced compounds (Resveratrol and xanthohumol) or peptides in cellular models. This multidisciplinary project will aim to correlate in vitro studies on the behavior of tumor cells with a set of original approaches from bioinformatics, physical chemistry and microscopy in order to understand the dynamic properties of cell membranes according to their composition lipid and analyze the interactions of natural molecules such as polyphenols or peptides resulting from matrix proteolysis to understand the mechanisms of resistance to anticancer treatments.