Les canaux potassiques de faible conductance activés par le calcium SK2 et SK3 participent à la migration et la chimiosensibilité des cellules de cancer de l'ovaire séreux de haut grade

Small conductance calcium-activated-potassium channels SK2 and SK3 participate in migration and chemosensitivity of high-grade serous ovarian cancer cells

• Auteur / Autrice : Olivier Romito
• Direction : Marie Potier-cartereau, Mohamed Trebak
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2020
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition, Croissance et Cancer

Mots clés

Mots clés libres

Cancer de l'ovaire

Taxol

Canaux SKCa

Acide lysophosphatidique

Migration

Chimiosensibilité

Ovarian cancer

Taxol

SKCa channels

Lysophosphatidique acid

Migration

Chemosensitivity

Résumé

Le cancer de l'ovaire séreux de haut grade est la première cause de mortalité par pathologie gynécologique chez la femme. Malgré une chirurgie ablative et une chimiothérapie à base de sels de platine et de taxane, le taux de survie global à 5 ans reste faible (20-30%). Les objectifs de cette thèse étaient d'identifier le rôle fonctionnel de canaux ioniques potassiques et calciques dans la migration et la chimiorésistance au Taxol® de cellules cancéreuses ovariennes. In vitro, la transcription des canaux SK2 et SK3 (K+ activés par le Ca2+) et calciques TRPC4 et TRPC6 est augmentée dans deux modèles cellulaires résistants au Taxol®. Le canal SK2 de la membrane plasmique participe à l'entrée capacitive de Ca2+ (SOCE) et à la sensibilisation au Taxol®. L'acide lysophosphatidique (LPA), un lipide bioactif associé à l'agressivité du cancer de l'ovaire, inhibe la participation des canaux SK2 dans l'entrée SOCE et donne une fonction pro-migratoire au canal au détriment de leur rôle chimiosensibilisateur. De façon similaire, le canal SK3 perd aussi sa fonction sensibilisante au Taxol® pour acquérir une fonction pro-migratoire lorsque les cellules sont traitées avec du LPA. Par ailleurs, les canaux calciques TRPC1/C4/C6 contribuent au SOCE et à la migration cellulaire, mais leur association en complexe avec les SK2/3 ainsi que leur rôle dans la réponse à la chimiothérapie reste à démontrer. Coté clinique, la forte expression des ARNm des canaux SK2/3 est associée à une meilleure survie des patientes présentant un cancer de l'ovaire séreux mais cela uniquement pour les stades précoces de la maladie. Dans ce contexte, développer de nouveaux outils capables d'activer ou d'inhiber spécifiquement les canaux SKCa permettrait d'accroître la sensibilité aux agents chimiothérapeutiques et de contrôler la migration des cellules cancéreuses ovariennes.

High-grade serous ovarian cancer is the deadliest gynecological pathology in women. Despite ablative surgery and chemotherapy with platinum-based drugs and taxane, the 5-year overall survival rate remains low (20-30%). The objectives of this thesis were to identify the function of potassium and calcium ion channels in cell migration and chemoresistance to T axol® of ovarian cancer cells. In vitro SK2 and SK3 (Ca2+-activated-K+) channels and calcium channels TRPC4 and TRPC6 transcription levels were increased in two Taxol®-resistant sublines. Plasma membrane SK2 channels participate in the capacitive Ca2+ Entry (SOCE) and in sensitization to Taxol®. Lysophosphatidic acid (LPA), a bioactive lipid associated with ovarian cancer aggressiveness, inhibits SK2 channels participation in SOCE and gives them a pro-migratory function, to the detriment of their role in chemosensitivity. Similarly, SK3 channels also lose their Taxol®-sensitizing function and acquire a pro-migratory function when LPA is applied. In addition, TRPC1/C4/C6 calcium channels contribute to SOCE and cell migration, but their association in complexes with SK2/3 channels and their role in the response to chemotherapy remains to be demonstrated. On a clinical level, a high mRNA expression level of SK2/3 channels is associated with better survival in patients with early stage of serous ovarian cancer. In this context, developing new tools that can specifically activate or inhibit SKCa channels would increase the sensitivity to chemotherapeutic agents and control the migration of ovarian cancer cells.