Coopération entre le Médiateur et le complexe de remodelage de la chromatine RSC/PBAF dans la transcription

Functional interplay between Mediator and RSC/PBAF chromatin remodelling complex in transcription

• Auteur / Autrice : Kévin André
• Direction : Julie Soutourina
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 28/11/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie intégrative de la cellule (Gif-Sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Gaëlle Lelandais
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gwenaël Badis-Bréard, Benoît Palancade, Pascale Lesage, Matthieu Gérard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gwenaël Badis-Bréard, Benoît Palancade

Mots clés

Mots clés contrôlés

Initiation de la transcription

Assemblage et désassemblage de la chromatine

Complexe médiateur

Génomique

Nucléosomes

Chromatine

Mots clés libres

Médiateur

Rsc/pbaf

Régulation de la transcription

Architecture de la chromatine

Région appauvrie en nucléosomes

Génomique fonctionnelle

Mediator

Rsc/pbaf

Transcription regulation

Chromatin architecture

Nucleosome depleted region

Functional genomics

Résumé

Dans les cellules eucaryotes, l'ADN est compacté sous forme de chromatine et tous les processus qui y sont liés y compris la transcription se déroulent dans ce contexte chromatinien. Le Médiateur de la régulation transcriptionnelle est un complexe multiprotéique essentiel et conservé qui intègre les signaux de régulation des facteurs de transcription et les transmet à la machinerie transcriptionnelle. Etant donné son rôle essentiel dans la transcription des gènes, des mutations qui l'affectent sont impliquées dans un large spectre de maladies comme le cancer. Bien que le Médiateur ait fait l'objet de nombreuses études, on ne sait pas comment il coordonne ses fonctions avec les autres corégulateurs transcriptionnels. Nous avons observé que plusieurs de ses sous-unités sont en contact avec le remodeleur de la chromatine RSC, très abondant dans la cellule et essentiel pour sa viabilité. L'importance de ce complexe est soulignée par la grande implication de son homologue humain PBAF dans les pathologies cancéreuses : 20 % des cancers portent une mutation dans au moins une sous-unité de cette famille de remodeleurs. Dans ce projet, nous avons étudié les mécanismes d'action du Médiateur en relation avec RSC dans la transcription. Nous avons caractérisé une interaction physique et fonctionnelle entre les deux complexes, en utilisant principalement la levure comme modèle d'étude. Ce projet représente un enjeu majeur dans le domaine de la transcription génique et nous permet de mieux comprendre ce processus cellulaire fondamental, impliqué dans l'établissement et le maintien de nombreuses maladies grave.

In eukaryotic cells, DNA is compacted in chromatin and all DNA-related processes including transcription occur in this context. Mediator of transcription regulation is a conserved mutliprotein complex which integrates the transcription factors' regulatory signals and transmits them to the basal transcription machinery. Given its essential role in gene transcription, mutations in its subunits are invovled in a broad range of diseases including cancers. Despite intensive studies, it remains largely unknown how Mediator's functions are coordinated with the other transcription coregulators. We found that several Mediator subunits contact RSC, which is an abundant and essential chromatin remodeling complex in cells. Importance of this complex is highlighted by the involvment of its human homolog named PBAF in cancer : about 20% of cancers have mutations in at least one subunit of this chromatin remodeler family. In this project, we studied Mediator's mechanisms in relation with RSC in transcription. We characterized a physical and functional interaction between the two complexes, mainly by using yeast as a biological model. This project represents an important issue in gene transcription field et allows us to better understand this fundamental cellular process, involved in initiation and development of several serious human diseases.