Microenvironnement immunitaire et tumeurs hépatiques primitives

by Cong Trung Nguyen

Doctoral thesis in Biologie cellulaire et moléculaire

Under the supervision of Julien Calderaro and Fouad Lafdil.

Ongoing thesis at Paris 12 , under the authority of Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....) , in a partnership with Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) and Eq 18 - Virologie moléculaire et immunologie - Physiopathologie et thérapeutique des hépatites virales chroniques (equipe de recherche) .

  • Alternative Title

    Immune microenvironment and primary liver cancers


  • Abstract

    Abstract Liver cancer is the 5th most common cancer in the world and the 3rd in terms of mortality. This type of cancer most often occurs in the context of chronic diseases such as liver B, C, excessive alcohol consumption, or metabolic diseases. The immune microenvironment and inflammation, therefore, play an important role in tumor development. We carried out an immunity study to address two important issues in the field of hepatic immuno-cancerology: i) to determine whether the treatment of chronic hepatitis C with direct antiviral agents (DAAs) could induce changes in immune systems that can promote the development of hepatocellular carcinoma (HCC); ii) characterize the immune profile of mixed tumors of the hepatocholangiocarcinoma type (CHC-CCA). In the first part of our work, we analyzed the intrahepatic immune profile of a cohort of HCV patients treated or not with DAAs. Our results only showed minor changes in the immune microenvironment after treatment with DAA (genes regulated by interferon). Our results, therefore, suggest that there is no major modification of the immunosurveillance systems after viral eradication. We then performed the immune profile analysis of a series of 96 samples of CHC-CCA. We have thus identified an “immune high” (HI) subtype representing approximately 60% of cases and characterized by an overexpression of several immune pathways and a significant immune infiltrate. Interestingly, type HI tumors overexpressed the immune signatures associated with the response to immunotherapy in patients with HCC. These results suggest that patients with HCC-CCA type HI may benefit from immunotherapy-like approaches. Keywords: Hepatocellular carcinoma, DAA, Immune microenvironment, Immunotherapy, Hepatocholangiocarcinoma.


  • Abstract

    Résumé Le cancer du foie est le 5ème cancer le plus fréquent dans le monde et le 3ème en terme de mortalité. Ce type de cancer se développe le plus souvent dans un contexte de maladie chronique comme hépatiques B, C, la consommation excessive d'alcool ou les maladies métaboliques. Le microenvironnement immunitaire et l'inflammation jouent ainsi un rôle important dans le développement tumoral. Nous avons réalisé une étude de l'immunité pour répondre à deux problématiques importantes dans le domaine de l'immuno-cancérologie hépatique: i) déterminer si le traitement de l'hépatite C chronique par des agents antiviraux directs (AAD) pourrait induire des modifications immunitaires pouvant favoriser le développement du carcinome hépatocellulaire (CHC) ; ii) caractériser le profil immunitaire des tumeurs mixtes de type hépatocholangiocarcinome (CHC-CCA). Dans la première partie de notre travail, nous avons analysé le profil immunitaire intrahépatique d'une une cohorte de patients atteints de VHC traités ou non par les AAD. Nos résultats ont uniquement montré des modifications mineures du microenvironnement immunitaire après traitement par AAD, (gènes régulés par l'interféron). Nos résultats suggèrent donc qu'il n'y a pas de modification majeure des systèmes d'immunosurveillance après éradication virale. Nous avons ensuite réalisé l'analyse du profil immunitaire d'une série de 96 échantillons de CHC-CCA. Nous avons ainsi identifié un sous type “immune high” (IH) représentant environ 60% des cas et caractérisé par une surexpression de plusieurs voies immunitaires et important infiltrat immunitaire. De façon intéressante, les tumeurs de type IH surexprimaient les signatures immunitaires associées à la réponse à l'immunothérapie chez les patients atteints de CHC. Ces résultats suggèrent que les patients atteints de CHC-CCA de type IH pourraient bénéficier d'approches de type immunothérapie. Mots clés : Carcinome hépatocellulaire, AAD, Microenvironnement immunitaire, Immunothérapie, Hépatocholangiocarcinome.