Les dommages liés à l’ADN entrainent une rupture de la membrane nucléaire : une nouvelle vulnérabilité des cancers

DNA damage-induced nuclear envelope rupture : A new cancer vulnerability

• Auteur / Autrice : Marton Kovacs
• Direction : Raphaël Ceccaldi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 16/06/2023
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer, Hétérogénéité, Instabilité et Plasticité
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Partenaire(s) de recherche : Fondation : Fondation pour la recherche médicale (France)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Zinn-Justin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Raphaël Ceccaldi, Pascale Bertrand, Brigitte Buendia, Matthieu Piel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Bertrand, Brigitte Buendia

Mots clés

Mots clés libres

Rupture de la membrane nucléaire

Dommages de l’ADN

Activation d’ATR

Lamines

Nuclear envelope rupture

DNA damage

ATR activation

Lamina

Résumé

L'intégrité de l'enveloppe nucléaire (EN) est essentielle pour maintenir la stabilité structurelle du noyau. La rupture de l’EN a été fréquemment observée dans les cellules cancéreuses, en particulier dans le contexte de pressions mécaniques sur la cellule, tels que le confinement physique et la migration. Cependant, des événements de rupture spontanée de l’EN ont également été décrits, et ce indépendamment de toute pression mécanique. Le ou les mécanismes moléculaires de ces événements de rupture spontanée de l’EN restent entièrement inconnus. Dans ce travail, nous montrons que les dommages à l'ADN et l'activation ultérieure d'ATR entraînent une rupture de l’EN. Lors de dommages à l'ADN, la Lamin A/C est phosphorylée de manière dépendante d'ATR, entraînant des modifications de l'assemblage des lamines et, en conséquence, une rupture de l’EN. En outre, nous montrons que les cellules cancéreuses présentant des défauts intrinsèques de réparation de l'ADN subissent des événements fréquents de rupture de l’EN induite par des dommages à l'ADN, ce qui les rend extrêmement sensibles à toute autre perturbation de l’EN. L'exploitation de cette vulnérabilité de l’EN pourrait fournir un nouvel angle thérapeutique afin de compléter la chimiothérapie traditionnelle basée sur les dommages à l'ADN.

The integrity of the nuclear envelope (NE) is essential to maintain the structural stability of the nucleus. Rupture of the NE has been frequently observed in cancer cells, especially in the context of mechanical challenges, such as physical confinement and migration. However, spontaneous NE rupture events have also been described, without any obvious physical challenges to the cell. The molecular mechanism(s) of these spontaneous NE rupture events remain to be explored. Here, we show that DNA damage and subsequent ATR activation can lead to NE rupture. Upon DNA damage, Lamin A/C is phosphorylated in an ATR-dependent manner, leading to changes in lamina assembly and, ultimately, NE rupture. In addition, we show that cancer cells with intrinsic DNA repair defects undergo frequent events of DNA damage-induced NE rupture, which renders them extremely sensitive to further NE perturbations. Exploiting this NE vulnerability could provide a new angle to complement traditional, DNA damage-based chemotherapy.