Implication du canal cationique TRPM4 dans le remodelage radio-induit de la valve aortique

TRPM4 in irradiation-induced aortic valve remodeling

• Auteur / Autrice : Harlyne Mpweme Bangando
• Direction : Romain Guinamard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et biologie des organismes - populations - interactions
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et stratégies d'imagerie du remodelage cardiovasculaire (Caen) (2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Joachim Alexandre
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mathieu Gautier, Marie Demion, Clarisse Vandebrouck
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mathieu Gautier, Marie Demion

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine TRPM4

Valve de l'aorte

Radiothérapie

Canaux ioniques

Rétrécissement aortique

Mots clés libres

Sténose aortique

TRPM4 protein

Ion channel

Aortic stenosis

Aortic valve

Radiotherapy

Résumé

La radiothérapie thoracique peut entraîner un remodelage cardiaque inattendu. Certains patients traités par radiothérapie pour le cancer du sein ou le lymphome de Hodgkin peuvent développer des valvulopathies tels qu’une régurgitation et une sténose. Ce processus implique le développement d’une fibrose suivie d’une calcification de la valve, mais les acteurs cellulaires et moléculaires impliqués sont peu connus. Le canal cationique non sélectif TRPM4 participe à la transition des fibroblastes atriaux humains en myofibroblastes, un phénomène présentant des similitudes avec ceux observés lors de la sténose aortique suggérant sa possible implication dans cette sténose. L’objectif de ce travail était d'évaluer l'implication du canal TRPM4 dans le remodelage radio-induit de la valve aortique.Pour répondre à cette question, nous avons développé un modèle in-vivo de souris Trpm4+/+ et Trpm4-/- de 4 mois soumises à une irradiation de 10 Gy au niveau de la valve aortique. Les paramètres cardiaques ont été évalués par échographie et IRM à 5 mois après l'irradiation. Par la suite les cœurs ont été collectés pour des évaluations morphologiques et histologiques.Cinq mois après l'irradiation, les souris Trpm4+/+ présentaient une augmentation de la vélocité maximale du flux aortique ainsi que du gradient de pression moyen transvalvulaire, alors qu'aucune variation significative n'a été détectée chez les animaux Trpm4-/-. L'analyse morphologique des valves a montré que les souris Trpm4+/+ irradiées présentaient une surface des feuillets valvulaires plus importante que les souris témoins Trpm4+/+ et le marquage du collagène a révélé une fibrose, alors qu'aucune variation significative n'a été observée chez les animaux Trpm4-/-. Parmi les acteurs cellulaires potentiels, nous avons observé que le canal TRPM4 est présent et fonctionnel dans les cellules interstitielles valvulaires humaines.Ces résultats indiquent que TRPM4 favorise le remodelage valvulaire induit par les radiations ionisantes. Il pourrait ainsi être une cible pour prévenir les effets secondaires cardiaques de la radiothérapie thoracique. Plus généralement, il pourrait être impliqué dans le développement de la sténose aortique.

Thoracic radiation therapy may lead to unexpected cardiac remodelling. Some patients treated with radiotherapy for breast cancer or Hodgkin’s lymphoma might develop valvular dysfunction including regurgitation and stenosis. This process involves the development of fibrosis followed by valvular calcification, but the cellular and molecular determinants involved are poorly understood. The non-selective cation channel TRPM4 participates in human atrial fibroblast transition to myofibroblast, a phenomenon with similarities to those observed during aortic valve stenosis, suggesting its potential involvement in that stenosis. Our aim was to evaluate TRPM4 implication in radiation-induced valvular damages.To answer this question, we developed an in-vivo model of 4 months Trpm4+/+ and Trpm4-/- mouse submitted to 10 Gy irradiation at the aortic valve. Cardiac parameters were evaluated by echography and MRI measurements at 5-months post irradiation. At that time, hearts were collected for morphological and histological assessments.Five months after irradiation, Trpm4+/+ mice developed an increase in maximal aortic jet velocity and mean transvalvular pressure gradient, while no significant variation was detected in Trpm4-/- animals. Morphological analysis showed that Trpm4+/+ irradiated mice exhibited a significant increase of the aortic valve leaflets surface compared to Trpm4+/+ control mice and collagen staining revealed signs of fibrosis while no significant variation was observed in Trpm4-/- animals. Among potential cellular actors, we demonstrated that human valvular interstitial cells express functional TRPM4 channels.These results indicate that TRPM4 promotes radiation-induced valvular remodelling. It thus might be a target to prevent cardiac side effects in chest radiotherapy. It might also be involved in aortic stenosis development.