Approches méthodologiques pharmacologiques et apports des bases de pharmacovigilance pour la détection et la description d'effets indésirables rares : application à l'onco-pharmacologie

Pharmacological methodological approaches and input of pharmacovigilance databases on detecting and describing rare adverse effects : use in onco-pharmacology

• Auteur / Autrice : Charles Dolladille
• Direction : Joachim Alexandre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 04/05/2022
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche interdisciplinaire pour la prévention et le traitement des cancers (Caen ; 2017-....)
• Jury : Président / Présidente : Lydia Baud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joachim Alexandre, Agnès Sommet, Silvy Laporte, Antoine Pariente
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Agnès Sommet, Silvy Laporte

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Étiologie

Méthodologie

Pharmacoépidémiologie

Pharmacovigilance

Anticancéreux -- Effets secondaires

Mots clés libres

Onco-pharmacologie

Antineoplastic agents

Adverse effects

Pharmacoepidemiology

Methods

Etiology

Neoplasms

Résumé

Contexte : Les méthodes classiques de détection et quantification des signaux de sécurité en onco-pharmacologie peuvent être prises en défaut, spécialement dans des situations cliniques rares. Matériel et méthodes : Dans ce travail, nous avons développé quatre nouveaux outils méthodologiques, à la fois dans le champ de l’analyse de disproportionalité en base de pharmacovigilance et dans le champ de la méta-analyse de sécurité. Résultats : Dans un modèle d’analyse ajusté après imputation des données manquantes, nous avons mis en évidence une association entre certains médicaments de la sclérose en plaques et notification de cancer. Ce modèle apportait une lisibilité clinique aux résultats grâce à l’analyse ajustée. L’apport de l’imputation des données manquantes sur l’estimation et sa précision était modeste. La description de la réintroduction des médicaments inhibiteurs de point de contrôle immunitaire après un effet indésirable immuno-médié portait sur la plus grande cohorte publiée à cette date (452 cas). Nous avons pu décrire l’utilisation de la réintroduction, notamment par type d’effet indésirable, et calculer un taux de récurrence. L’analyse des facteurs associés à la surnotification de récurrence puis, dans un second travail, celle des facteurs associés à la surnotification de mortalité portait sur des familles d’immunothérapie. Nous avons identifié des facteurs liés d’une part au médicament, d’autre part aux comorbidités des patients, et des éléments administratifs susceptibles d’expliquer la surnotification de ces évènements. En priorisant les sources de données de la méta-analyse de sécurité et en conduisant une analyse systématique de la base de données ClinicalTrials.gov, nous avons pu estimer le risque d’immunotoxicité cardiovasculaire des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, à partir des essais cliniques randomisés. La détection des évènements indésirables était nettement supérieure à celle des techniques usuelles : pour un nombre de patients et d’études similaires et sur une même période de temps, pratiquement deux fois plus d’évènements indésirables étaient recensés par cette méthode. Discussion et perspectives : La réintroduction des médicaments, les facteurs de surnotification d’évènement, et la méthode de méta-analyse sont particulièrement intéressants et nécessitent des études comparatives dédiées, pour déterminer leur place par rapport aux stratégies conventionnelles. Le développement futur de ces méthodes peut s’orienter vers davantage de signification clinique, par exemple à l’aide des analyses de médiation, ou encore l’automatisation des processus pour la mise à disposition à grande échelle de données quantifiées fiables d’efficacité et sécurité du médicament. Développer ces méthodes permettrait d’améliorer la détection et la quantification des signaux de sécurité, donc le bon usage du médicament en onco-pharmacologie.

Context: Standard methods for the detection and quantification of safety signals may be inefficient in the field of onco-pharmacology, especially in rare settings. Materials and methods: We developed four new methods based on pharmacovigilance databases and safety meta-analysis. Results: In an adjusted disproportionality analysis following missing data imputation, we highlighted an association between some disease modifying therapies prescribed to persons with multiple sclerosis. The model added meaningful clinical readability, thanks to the adjustment. Added value of having missing data imputed was poor on both magnitude and precision of the estimates. The rechallenge was described following immune-related adverse effects of immune checkpoint inhibitors, in a large cohort (452 cases). We described use of rechallenge in multiple settings, including by type of adverse effect, and we computed a recurrence rate. Factors associated with over-reporting of recurrence and, in a separate work, of mortality, were performed among immunotherapy-related cases. We identified drug-, concurrent conditions-related and administrative factors associated with these outcomes. The prioritization of data sources in the safety meta-analysis allowed for an almost two-fold higher detection of cardiovascular adverse events, in immune checkpoint inhibitors randomized clinical trials, as compared with standard methods, although the research setting was very close (number of patients, number of studies, dates). Conclusions: Drug rechallenge, factors associated with over-reporting of outcomes, and the prioritization of data sources in the meta-analysis appear very meaningful methods. Dedicated evaluation of these methods is warranted to determine how and when to use them, as compared with the standard ones. Further development could look for more clinically explaining models, as with mediation analyses, or move to automatized meta-analysis processes for large scale quantification of drug efficacy and safety. Ultimately, developing these methods would improve detection and quantification of safety signals and lead to better use of drugs in onco-pharmacology.