Analyse comparative des mécanismes pathogéniques et protecteurs au cours de la fièvre de Lassa chez le singe cynomolgus

Comparative analysis of pathogenic and protective mechanisms occurring during the course of Lassa fever in cynomolgus monkeys

• Auteur / Autrice : Jimmy Hortion
• Direction : Sylvain Baize
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 15/12/2022
• Etablissement(s) : Lyon, École normale supérieure
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Viktor Volchkov
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Baize, Viktor Volchkov, Anne-Sophie Beignon, Julien Pompon, Antoine Gessain, Branka Horvat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Sophie Beignon, Julien Pompon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Primates

Étiologie

Fièvre de Lassa

Virus de Lassa

Fièvres hémorragiques

Arénavirus

Mots clés libres

Arénavirus

Fièvre hémorragique virale

Virus Lassa

Pathogenèse

Primate non humain

Arenaviruses

Viral hemorrhagic fever

Lassa virus

Pathogenesis

Non-human primate

Résumé

La fièvre de Lassa (FL) est une fièvre hémorragique causée par le virus Lassa (LASV), elle est endémique d’Afrique de l’ouest et est responsable de la mort de quelques milliers de personnes par an. Les mécanismes pathogéniques de la FL restent encore largement non élucidés, bien que l’implication forte du système immunitaire dans la pathologie soit aujourd’hui admise. Grâce à nos modèles de FL létale et non létale chez le singe cynomolgus induites par deux souches proches de LASV, nous avons comparé les cibles et la dynamique d’expansion virales, les réponses des acteurs cellulaires majeurs de l’immunité, et enfin les modifications fonctionnelles et l’inflammation dans les organes non lymphoïdes. Nous avons pu identifier que dans le cas de la FL non létale, l’infection se limite aux macrophages et aux monocytes et reste ainsi cantonnée aux organes lymphoïdes et au sang, tandis que la souche létale de LASV infecte les cellules endothéliales dans tous les organes observés et se diffuse massivement dans les hépatocytes et les cellules surrénaliennes. Nous avons aussi identifié la mise en place d’une réponse T spécifique chez les singes survivants, totalement absente chez les singes décédés, une association entre la survie et la fonction des NK lors de la phase aiguë et des indices de présentation antigénique dysfonctionnelle dans la zone marginale splénique des singes décédés grâce à la technique de microdissection. Enfin, nous avons caractérisé l’inflammation dans le foie, le poumon et le rein grâce à la déconvolution du transcriptome et montré la proximité pathologique forte de la FL létale avec le sepsis dans tous les organes observés, et avec le COVID-19 dans le poumon.

Lassa fever (LF) is a hemorrhagic fever caused by Lassa virus (LASV) which is endemic to West Africa and is responsible for several thousands of deaths each year. The pathogenic mechanisms of LF remain poorly characterized although the central implication of the immune system is now widely acknowledged. Using our models of lethal and non-lethal LF caused by two closely related strains of LASV in the cynomolgus monkey, we compared the viral targets and spreading dynamics, the responses of the key cellular actors of the immunity and finally the functional changes and inflammatory processes that occur in non-lymphoid organs. We identified that non-lethal LF is associated with an infection limited to the macrophages and monocytes and restricted to the lymphoid organs and the blood, whereas the lethal strain of LASV widely infects endothelial cells in all the investigated organs and spreads massively to the hepatocytes and the adrenal cells. We also detected the implementation of a specific T-response in surviving monkeys which is absent in deceased monkeys, we correlated survival with the effective functioning of NK cells response during the acute phase and found hints of a dysfunctional antigen presentation in the splenic marginal zone of deceased monkeys thanks to a microdissection technique. Finally, we characterized inflammation in the liver, the lung and the kidney by using transcriptome deconvolution and showed the strong pathologic similarity between lethal LF and sepsis in all investigated organs and between LF and COVID-19 in the lung.