Modélisation dynamique des infections et co-infections génitales à papillomavirus humain (HPV) et de l’impact à long terme de la vaccination anti-HPV

Dynamic modelling of genital human papillomavirus (HPV) infections and co-infections and the long-term impact of HPV vaccination

• Auteur / Autrice : Mélanie Bonneault
• Direction : Anne Thiébaut, Lulla Opatowski-Mezrahi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - biostatistiques
• Date : Soutenance le 11/03/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Luc Prétet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Claude Boily, Benjamin Roche, Josiane Warszawski
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Claude Boily, Benjamin Roche

Mots clés

Mots clés contrôlés

Col de l'utérus

Vaccin antipapillomavirus

Infections à Papillomavirus

Infections sexuellement transmissibles

Infections à Papillomavirus

Mots clés libres

Modèle individu-Centré

Infections sexuellement transmissibles

Interaction écologique

Papillomavirus Humain

Vaccination

Réseau de contacts sexuels

Individual-Based model

Sexually transmitted infections

Ecological interaction

Human papillomavirus

Vaccination

Sexual contact Network

Résumé

L’infection génitale au papillomavirus humain (HPV) concerne près d’un tiers des moins de 25 ans dès le début de leur activité sexuelle. Généralement asymptomatique, elle peut conduire au développement de lésions cancéreuses. Parmi la quarantaine de génotypes HPV transmis par les voies génitales, une quinzaine a été évaluée comme oncogène et agent causal du cancer du col de l’utérus. Deux vaccins proposés en France depuis 2007 aux jeunes filles ciblent deux génotypes HPV les plus à risque de cancer du col de l’utérus. Ces vaccins n’incluant qu’une fraction des HPV, l’évolution des prévalences d’infection et de co-infection reste incertaine. L’objectif de ce travail de thèse est de mieux comprendre l’impact des interactions entre génotypes HPV lors de co-infections intra-hôte sur l’évolution des prévalences des génotypes vaccinaux (V) et non vaccinaux (NV). Pour y répondre, ce travail s’appuie sur le développement d’un modèle individu-centré permettant de reproduire à la fois l’hétérogénéité des comportements sexuels et les dynamiques de transmission de génotypes V et NV en fonction de l’âge. Une première partie présente une description détaillée de ce modèle stochastique et de sa validation sur des données d’enquêtes. Ce modèle suppose que l’interaction entre génotypes se traduit par la réduction (compétition) ou la prolongation (synergie) de la durée d’infection par un génotype NV en cas d’infection préalable par un génotype V. La calibration des paramètres de transmission pour différentes forces d’interaction montre que plusieurs d’entre elles sont compatibles avec les données épidémiologiques pré-vaccinales d’infection et de co-infection. Dans les simulations, après introduction de la vaccination dans la population, nous observons que la prévalence des génotypes NV augmente en cas de compétition et diminue en cas de synergie et ce d’autant plus que l’interaction est forte. En cas de compétition, l’augmentation de la prévalence des NV pourrait entraîner une faible diminution voire une augmentation de la prévalence globale de tous les génotypes malgré la vaccination. La deuxième partie vise à explorer, par une étude de simulations, comment l’introduction de la vaccination modifie la diffusion de l’infection dans le réseau de contacts. Les simulations mettent en évidence des variations de prévalence des génotypes NV avant et après vaccination plus marquées chez les individus moins actifs. Dans la troisième partie, le modèle est utilisé pour émuler les schémas d’études épidémiologiques afin de déterminer les conditions (nombre de sujets, délai après l’introduction du vaccin) nécessaires à la détection d’une diminution ou augmentation des prévalences de HPV suite à l’introduction de la vaccination dans la population. Une revue systématique de la littérature fait ressortir deux schémas d’études observationnelles comparant les prévalences d’infection soit dans deux populations en périodes pré- et post-vaccinales, soit chez les vaccinés et les non vaccinés en période post-vaccinale. Les résultats obtenus suggèrent que les études publiées à ce jour quel qu’en soit le schéma manquent de puissance statistique pour détecter une variation de prévalence des génotypes NV. S’appuyant sur le développement d’un modèle validé pour reproduire des comportements sexuels et des prévalences d’infection à HPV réalistes, l’ensemble de ce travail de thèse participe donc à l’amélioration des connaissances épidémiologiques sur les infections et co-infections à HPV et permet d’anticiper l’impact des mesures de prévention vaccinale sur la prévalence de l’infection à HPV.

Genital human papillomavirus (HPV) infection affects nearly one-third of people under the age of 25 years from the start of their sexual activity. Generally asymptomatic, it can lead to the development of cancerous lesions. Among the forty or so HPV genotypes transmitted via the genital tract, about fifteen have been evaluated as oncogenic and causal agents of cervical cancer. Two vaccines offered to young girls in France since 2007 target the two HPV genotypes most at risk of cervical cancer. As these vaccines only include a fraction of the HPV genotypes, the evolution of the prevalences of infection and co-infection remains uncertain. The aim of this thesis is to better understand the impact of interactions between HPV genotypes during intra-host co-infections on the evolution of the prevalences of vaccine (V) and non-vaccine (NV) genotypes. To meet this objective, this work is based on the development of an individual-based model that makes it possible to reproduce both the heterogeneity of sexual behaviour and the transmission dynamics of V and NV genotypes as functions of age. A first part of this thesis presents a detailed description of this stochastic model and its validation on survey data. This model assumes that the interaction between genotypes results in the reduction (competition) or extension (synergy) of the duration of infection by an NV genotype in the event of prior infection by a V genotype. Calibration of transmission parameters for various interaction strengths shows that several of them are compatible with pre-vaccine epidemiological data on infection and co-infection. In the simulations, after introduction of vaccination into the population, we observe that the prevalence of NV genotypes increases in the case of competition and decreases in the case of synergy, especially when the interaction is strong. In the event of competition, the increase in the prevalence of NV could lead to a slight decrease or even an increase in the overall prevalence of all genotypes despite vaccination. The second part aims to explore, through a simulation study, how the introduction of vaccination modifies the spread of infection in the contact network. The simulations highlight variations in NV prevalence before and after vaccination which are more marked in less active individuals. In the third part, the model is used to emulate epidemiological studies in order to determine the conditions (number of subjects, time after the introduction of the vaccine) necessary to detect a decrease or increase in HPV prevalences following vaccine introduction in the population. A systematic review of the literature reveals two observational study designs comparing the prevalences of infection either in two populations in the pre- and post-vaccination eras, or in vaccinated and unvaccinated people in the post-vaccination era. The results obtained suggest that the studies published to date, regardless of the design, lack statistical power to detect variation in NV prevalence. Based on the development of a model validated to reproduce realistic sexual behaviours and prevalences of HPV infection, this thesis work contributes to the improvement of epidemiological knowledge on HPV infections and co-infections and allows us to anticipate the impact of vaccine prevention measures on the prevalence of HPV infection.