Nanovecteurs lipidiques de molécules neuroprotectrices impliquées dans plusieurs mécanismes de régénération

Lyotropic liquid crystalline nanoparticles for multidrug loading involved in neuroprotection and regeneration

• Auteur / Autrice : Miora Rakotoarisoa
• Direction : Angelina Angelova
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et biopharmacie
• Date : Soutenance le 17/11/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Orsay, Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé et médicament (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Florence Agnely
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierandrea Lo Nostro, Yohann Corvis, Chandrashekhar V. Kulkarni
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierandrea Lo Nostro, Yohann Corvis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur neurotrophique dérivé du cerveau

Maladies neurodégénératives

Curcumine

Nanoparticules lipidiques

Mots clés libres

Nanoparticules lipidiques

Curcumine

BDNF

Maladies neurodégénératives

Cellules SH-SY5Y

Lipid nanoparticles

Curcumin

BDNF

Neurodegenerative disease

Cellular model SH-SY5Y

Résumé

Les systèmes nanoparticulaires de délivrance de médicaments à base de lipides présentent plusieurs avantages y compris la co-encapsulation de composés actifs pour le traitement ou la prévention de maladies multifactorielles telles que les maladies neurodégénératives. Le principal objectif de ce travail de thèse est la formulation et la caractérisation physico-chimique des nanoparticules lipidiques à cristal liquide (cubosomes et spongosomes) pour le transport et la protection de plusieurs principes actifs neuroprotecteurs (curcumine, huile de poisson, catalase, facteur neurotrophique dérivé du cerveau), dont la plupart se comporte comme des molécules instables. La méthode d'autoassemblage a été exploitée pour la préparation des nanoparticules, offrant des avantages de biocompatibilité et l'association de différents composants actifs hydrophiles et lipophiles et matriciels dans chaque type de nano-objet à cristal liquide. L’organisation cristalline liquide interne des vecteurs lipidiques a été caractérisée par la diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS). Le deuxième objectif de ce travail est l’évaluation in-vitro des effets neuroprotecteur et régénérateur des nanoparticules lipidiques chargées en une ou plusieurs molécules actives. Les modèles cellulaires de troubles neurodégénératifs étudiés ont été obtenus par traitement des cellules SH-SY5Y du neuroblastome humain avec l’acide rétinoïque et la neurotoxine tunicamycine. Les effets protecteurs des nanoparticules contre le stress oxydatif, l’apoptose cellulaire, le stress du réticulum endoplasmique et d'autres facteurs destructifs provoqués par les neurotoxines ont été examinés. Les systèmes lipidiques auto-assemblés nano-dispersés de type cubosome et spongosome sont des vecteurs potentiels pour l'administration de molécules insolubles et de protéines neuroprotectrices fragiles pour diminuer les dommages neuronaux liés aux troubles neurodégénératifs.

Drug delivery systems using lipid nanoparticles have several advantages as the co-encapsulation of multiple active compounds for the treatment or the prevention of multifactorial diseases like neurodegenerative disorders. The main objective of the PhD work is the formulation and the physico-chemical characterization of lipid-based liquid crystalline nanoparticles (cubosomes and spongosomes) for the loading and protection of multiple neuroprotective active ingredients (curcumin, fish oil, catalase, brain-derived neurotrophic factor), most of which behave as unstable molecules. The self-assembly method was exploited for the preparation of these nanoparticles, which offer advantages of biocompatibility and association of different hydrophilic and lipophilic active and matrix components in every liquid crystalline nano-object type. The inner liquid crystalline organization of the lipid carriers was characterized by small-angle X-ray scattering (SAXS). The second objective of the PhD work is the in-vitro evaluation of the neuroprotective and regenerative effects of single or multidrug-loaded lipid nanoparticles. The studied cellular models of neurodegenerative disorders were obtained by treatment of human neuroblastoma SH-SY5Y cells by retinoic acid and the neurotoxin tunicamycin. The protective nanoparticle effects against the oxidative stress, cell apoptosis, endoplasmic reticulum stress and other destructive factors, provoked by the neurotoxins, were examined. The obtained nanodispersed self-assembled lipid systems of cubosome and spongosome type appear to be very attractive for the administration of neuroprotective water-insoluble molecules and fragile soluble proteins towards diminished neuronal damage in neurodegenerative disorders.