Évaluation de l'efficacité biologique d'inhibiteurs de Mcl-1 et recherche de biomarqueurs dédiés à leur utilisation pour la prise en charge personnalisée des cancers ovariens.

Evaluation of the biological efficacy of Mcl-1 inhibiting molecules and definition of biomarkers for the personalized management of ovarian cancers

• Auteur / Autrice : Hippolyte Paysant
• Direction : Laurent Poulain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 14/12/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche interdisciplinaire pour la prévention et le traitement des cancers (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Anne-Sophie Voisin-Chiret
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Poulain, Cédric Gaggioli, Sophie Barillé-Nion, Louis-Bastien Weiswald, René Grée, Gaël Roué
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cédric Gaggioli, Sophie Barillé-Nion

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéolyse

Organoïdes

Marqueurs biologiques

Protéine MCL-1

Cancer -- Thérapeutique

Ovaire

Mots clés libres

PROTAC

Ovarian cancer

Mcl-1

Tumoroids

Biomarkers

Résumé

Les cellules cancéreuses présentent fréquemment une résistance à l’apoptose impliquée à la fois dans la carcinogénèse et dans la chimiorésistance qui est liée à un déséquilibre entre l’expression des protéines anti- et pro-apoptotiques de la famille Bcl-2. Dans les cancers ovariens, c’est en particulier la surexpression des protéines Bcl-xL et Mcl-1 qui est impliquée dans cette résistance, et notre équipe a démontré l’intérêt de leur inhibition, seule ou de manière concomitante pour tuer les cellules cancéreuses chimiorésistantes. Le travail de thèse présenté ici concerne dans un premier temps l’identification de nouveaux inhibiteurs de Mcl-1. Un travail de pharmacomodulation de la molécule MIM1, après la correction de sa structure, a abouti à l’identification de hits puissants et très sélectifs. La mise en évidence de toxicités cardiaques associées à l’inhibition de Mcl-1 en clinique nécessite la mise en œuvre d’autres approches destinées à cibler davantage la tumeur et éviter ce tissu particulièrement sensible. C’est ainsi que la stratégie PROTAC, qui permet la dégradation d’une protéine cible avec une sélectivité tissulaire importante a vu le jour. La conception de 6 molécules PROTAC dérivées du pyridoclax ou de ses analogues, a permis de mettre en évidence une puissante activité de ces derniers in vitro sur deux lignées tumorales ovariennes. Un important travail de pharmacomodulation (modification du ligand de Mcl-1, de la nature et de la longueur de l’espaceur et de la nature du ligand de l’E3 ligase) est en cours, pour aboutir à la sélection d’une ou plusieurs molécules à évaluer in vivo. Enfin, la dernière partie du manuscrit présente un travail réalisé sur neuf lignées d’organoïdes dérivés de tumeurs ovariennes pour déterminer la sensibilité à 4 inhibiteurs de Mcl-1, et son éventuelle corrélation avec l’expression des protéines de la famille Bcl-2. Ce travail a permis d’identifier des pistes concernant une signature prédictive à valider sur une cohorte plus importante. L’application clinique de ces molécules nécessite de valider leur activité in vivo et de poursuivre le travail d’identification de signatures moléculaires permettant d’identifier les patientes susceptibles de répondre à ces stratégies.

Cancer cells frequently show resistance to apoptosis, involved in both carcinogenesis and chemoresistance, linked to an imbalance between the expression of anti- and pro-apoptotic proteins of the Bcl-2 family. In ovarian cancers,the overexpression of Bcl-xLand Mcl-1 proteins isparticularly involved, and our team has demonstrated the interest of their inhibition, alone or concomitantly, to kill chemoresistant cancer cells. The thesis work presented here concerns the identification of new Mcl-1 inhibitors. A pharmacomodulation work of the MIM1 molecule, after the correction of its structure, led to the identification of powerful and very selective hits. The evidence of cardiac toxicities associated with Mcl-1 inhibition in the clinic requires the implementation of other approaches to further target the tumor and avoid this particularly sensitive tissue. This is how the PROTAC strategy, which allows the degradation of a target protein with significant tissue selectivity, is interesting. The design of 6 PROTAC molecules derived from pyridoclax or its analogues, allowed to demonstrate a powerful activity of the latter in vitro on two ovarian cell lines. An important work of pharmacomodulation (modification of the Mcl-1 ligand, of the nature and length of the spacer and of the nature of the E3 ligase ligand) is in progress, to lead to the selection of one or several molecules to be evaluated in vivo. Finally, the last part of the manuscript presents a work performed on nine ovarian tumor-derived organoid lines to determine the sensitivity to 4 Mcl-1 inhibitors, and its possible correlation with the expression of Bcl-2 family proteins. This work has identified leads for a predictive signature to be validated on a larger cohort. The clinical application of these molecules requires validation of their in vivo activity and the continuation of the work to identify molecular signatures to identify patientslikely to respond to these strategies.