Etude de susceptibilité in vitro au benznidazole et à un nouvel agent en développement, JN034, des souches de Trypanosoma cruzi appartenant aux unités de typage distinctes : méta-analyse et profil préliminaire d’activité anti-Chagas
Auteur / Autrice : | Andrea carolina Vela Chiriboga |
Direction : | Simone-Frédérique Breniere, Élisabeth Davioud-Charvet |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Mécanismes des Interactions parasitaires pathogènes et symbiotiques |
Date : | Soutenance le 21/07/2021 |
Etablissement(s) : | Montpellier |
Ecole(s) doctorale(s) : | GAIA (Montpellier ; École Doctorale ; 2015-...) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : UMR Intertryp (Montpellier) |
Jury : | Président / Présidente : Frédéric Bringaud |
Examinateurs / Examinatrices : Simone-Frédérique Breniere, Élisabeth Davioud-Charvet, Frédéric Bringaud, Eric Dumonteil, Christophe Chevillard, Mathieu Sicard | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Dumonteil, Christophe Chevillard |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La trypanosomiase américaine ou maladie de Chagas (MC) est une zoonose à transmission vectorielle causée par le parasite protozoaire Trypanosoma cruzi. Ce parasite est endémique au continent américain, distribué du sud des États-Unis à l'Argentine et au Chili. Depuis 1960, seuls deux médicaments, le nifurtimox et le benznidazole, sont disponibles pour le traitement de la MC mais un échec clinique est souvent signalé (60%). De plus, ces médicaments induisent des effets secondaires sévères qui conduisent souvent à une interruption du traitement. La grande variabilité génétique du parasite est également soupçonnée d'avoir un impact sur le succès du traitement. Par conséquent, il existe un besoin urgent de développer un nouveau traitement pour la MC accessible et plus efficace. En 2011, Elisabeth Davioud-Charvet et ses collaborateurs, au sein du Laboratoire d'Innovation et d'Application Moléculaire (unité LIMA) de l'Université de Strasbourg, ont synthétisé une série d'inhibiteurs réversibles et irréversibles du système antioxydant de Plasmodium falciparum issus du noyau 3-benzylménadione. Une série d'analogues a été criblée contre un panel de parasites et le composé (JN034) avec une activité anti-T. cruzi spécifique a été identifié. Au vu de ces prémisses, suite à une revue approfondie de la littérature sur la MC et son traitement présentée dans le chapitre I, nous avons étudié la sensibilité au benznidazole et au nifurtimox de souches de T. cruzi appartenant à différents DTUs (Discrete typing units). Cela a conduit à deux publications (chapitre II) qui ont mis en évidence une variation inter- et intra-T. cruzi DTU en termes de sensibilité au benznidazole. La plus faible sensibilité des souches de TcI par rapport aux souches d'autres DTUs est particulièrement remarquable. Bien que nos études ne couvrent pas toute la diversité des clades de T. cruzi, elles soulignent l'importance de tester de nouveaux candidats médicaments en utilisant des panels de souches composés d'échantillons de toutes les DTUs. Le chapitre III concerne l’activité anti-T. cruzi in vitro de la molécule JN034 dont: a) le profil de cytotoxicité, b) l'activité in vitro contre les amastigotes intracellulaires de plusieurs souches, c) l'évaluation de la recrudescence des parasites après traitement en utilisant la microscopie d'imagerie à haut contenu et d) des tests en association avec des partenaires (vitamine.C) et d'autres anti agents trypanosomiens (benznidazole, nifurtimox, posaconazole et fexinidazole). Nous avons constaté que JN034 est une molécule prometteuse dont des dérivés permettraient d’améliorer ses propriétés pour un traitement alternatif de la CD. Toutefois, d'autres études sont nécessaires pour confirmer nos résultats préliminaires. Les modifications de la structure chimique pourraient améliorer la solubilité, l'activité parasiticide et la sélectivité du composé. Par ailleurs, il est également vital de renforcer nos connaissances de la physiopathologie de la CD et de ses mécanismes moléculaires qui ne sont pas encore complètement compris pour servir de base à la conception et au développement rationnels de nouveaux agents anti-T. cruzi.