Nouveaux analogues aminostéroïdiens de la squalamine en thérapeutique humaine

by Sophie Négrel

Doctoral thesis in Biologie santé. Biochimie structurale

Under the supervision of Jean-Michel Brunel.

defended on 25-06-2021

in Aix-Marseille , under the authority of Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) .

Thesis committee President: Michel Maffei.

Thesis committee members: Odile Dechy-Cabaret, Olivier Blin.

Examiners: Bruno Figadère, Emmanuelle Dé.

keywords

• Polyaminosteroids derived
• Antibacterial products
• Bile acids derived
• Squalamine
• Gram-Positive and Gram-Negative bacteria
• Oppenauer on microwave

Alternative Title

New polyaminosterol derivatives of squalamine for human therapeutic use

Abstract

Presently, antibiotics resistance is a global concern which is accelerating day by day. It is predicted that by 2050, infectious diseases originating from bacteria could become one of the first reason of mortality in the world. Biosqual company have strategized to fight antibiotics resistance by developing new antibacterial compounds, inspired from natural molecules such as squalamine; a functionalized polyaminosterol having antibacterial activities against Gram-positive and Gram-negative bacteria. The envisaged use of these new chemicals is for treating bacteria that are responsible for principal nosocomial diseases. These infections affect at least 1 hospitalized patient out of 20 and further the presence of resistance in these bacteria force nursing staff to change antibiotics during the treatment, leading to delay of recovery. In present study, a new chemolibrary of polyaminosteroids chemicals was developed. A 3-step synthesis pathway from bile acids was developed, with an innovative, effective, quick and regioselective Oppenauer reaction, improved by the utilization of microwave heating. Antibacterial activities of these new compounds were studied and simultaneously, cytotoxicity of these compounds against CHO cells were determined. It was demonstrated that some products possessed significant antibacterial activities and also did not seem to induce the selection of resistant bacterial strains. A preliminary mechanistic study highlighted that derivatives act on outer membrane of Gram-negative bacteria by a permeabilization effect.

keywords

• Composés polyaminostéroïdiens
• Produits antibactériens
• Dérivés d’acides biliaires
• Squalamine
• Bactéries à Gram-Positif et à Gram-Négatif
• Oppenauer microondes
• Antibactériens
• Résistance aux antibiotiques
• Squalamine
• Bactéries Gram négatives
• Bactéries Gram positives
• Acides biliaires

Abstract

De nos jours, l’antibiorésistance est un problème de santé mondiale grandissant. D’ici 2050, les maladies infectieuses d’origine bactérienne pourraient devenir une des première causes de mortalité dans le monde. La stratégie choisie par la société Biosqual, afin de lutter contre l’antibiorésistance est le développement de nouveaux composés antibactériens, inspirés de molécules naturelles telles que la squalamine, un polyaminostérol fonctionnalisé possédant des activités antibactériennes vis-à-vis de bactéries à Gram-positif et à Gram-négatif. Les domaines d’applications envisagés pour ces nouveaux dérivés sont les bactéries responsables des principales maladies nosocomiales. Ces infections touchent 1 patient hospitalisé sur 20 et la présence de bactéries résistantes obligent à changer d’antibiotiques en cours de traitement, entrainant un retard de guérison. Dans ce but, une nouvelle chimiothèque de dérivés polyaminostéroïdiens a été développée. Une voie de synthèse en 3 étapes à partir des acides biliaires a été mise au point, incluant une réaction d’Oppenauer innovante, efficace, rapide et régiosélective optimisée par l’utilisation d’un chauffage par irradiations microondes. Les activités antibactériennes de ces nouveaux dérivés, ainsi que leurs cytotoxicités vis-à-vis des cellules CHO ont été déterminées. Nous avons démontré qu’un certain nombres de produits possèdent de bonnes activités antibactériennes et qu’ils ne semblent pas permettre la sélection de souches bactériennes résistantes. Une étude mécanistique préliminaire a par ailleurs mis en avant que ces molécules agissent sur la membrane externe des bactéries à Gram-négatif, en perméabilisant cette dernière.