Thèse soutenue

Caractérisation de la cohorte ovocytaire normale et pathologique après stimulation ovarienne : exemple de l'endométriose

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Auteur / Autrice : Khaled Pocate-Cheriet
Direction : Charles ChapronJean-Philippe Wolf
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Reproduction
Date : Soutenance le 14/12/2020
Etablissement(s) : Université Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cochin (Paris ; 2002-....)
Jury : Président / Présidente : Pietro Santulli
Examinateurs / Examinatrices : Pietro Santulli, Pascale May-Panloup, Christophe Poncelet, Florence Boitrelle
Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale May-Panloup, Christophe Poncelet

Résumé

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L'endométriose est une pathologie gynécologique bénigne fréquente, définie par la présence de tissu endométrial en dehors de la cavité utérine. Ce tissu ectopique hormonodépendant est responsable de saignements lors du cycle menstruel utérin. L'évolution de la maladie est chronique avec une atteinte inflammatoire et sa physiopathologie reste mal élucidée. Différents phénotypes de la maladie ont été décrits selon la localisation des lésions incluant l'endométriose superficielle, profonde et l'endométriome (atteinte ovarienne). L'endométriose affecterait environ 10% des femmes en âge de procréer. Parmi les différentes théories concernant sa pathogenèse, l'hypothèse la plus largement reconnue est fondée sur la théorie de la régurgitation menstruelle. Lorsqu'elle est symptomatique, l'endométriose peut se manifester par des douleurs pelviennes importantes telles que la dysménorrhée ou la dyspareunie, avec un retentissement majeur sur la qualité de vie dans ses différentes composantes. L'endométriose peut également s'associer à une infertilité affectant environ 40% des femmes endométriosiques et dont les causes restent encore mal expliquées. Un des mécanismes responsables serait l'atteinte de la qualité ovocytaire. Cette hypothèse reste largement débattue en raison des moyens d'évaluation limités dont nous disposons actuellement. Afin de mieux comprendre l'impact de l'endométriose sur la compétence de l'ovocyte, nous avons fait le choix d'une méthode d'évaluation novatrice et fonctionnelle à savoir la métabolomique. Nous avons d'abord étudié le profil métabolique dans le sérum de patientes endométriosiques. Nous avons mis en évidence une modification de la balance énergétique avec l'activation de voies alternatives associée à une consommation accrue de certains acides aminés impliqués dans la synthèse de protéines de la phase aiguë de l'inflammation. Enfin, le phénotype de la maladie était associé à un profil métabolique sérique spécifique chez les patientes ayant un endométriome. Nous avons ensuite étudié la composition du liquide folliculaire, milieu dans lequel l'ovocyte réalise sa croissance et sa maturation lors de la folliculogenèse. Nous avons confirmé l'existence d'une différence de sa composition chez les patientes endométriosiques lorsqu'elles étaient comparées aux patientes contrôles mais également entre-elles, avec la description d'une signature métabolique spécifique en cas de présence d'un endométriome. Comme dans le sérum, une modification de la balance énergétique au profit de la lipolyse a été objectivée et confirmée en cas de présence d'endométriome ainsi que l'existence d'une dysfonction mitochondriale qui pourrait potentiellement affecter la fertilité des patientes endométriosiques. Tous ces résultats nous ont amené à confronter les données obtenues en métabolomique à celles portant sur le développement embryonnaire et celles concernant les issues cliniques après transfert d'embryon in utero en termes de grossesse et de naissance. Nous avons ainsi observé une activation accrue des voies énergétiques, principalement celle de la glycolyse anaérobie, associée à une activation de la voie mTOR dans les liquides folliculaires à l'origine d'une bonne qualité embryonnaire et de l'obtention d'une naissance. Ainsi, les besoins énergétiques augmentés, révélés par la composition spécifique du liquide follicullaire, étaient corrélés aux issues positives en assistance médicale à la procréation, en termes de développement embryonnaire et d'issues cliniques après transfert embryonnaire in utero chez les patientes endométriosiques.