Rôle des toxines phénol-solubles modulines de S. aureus et des facteurs cytokiniques dans l'exacerbation de l'inflammation au cours de la dermatite atopique et la survenue de l'eczéma herpétique

Role of phenol-soluble modulin toxins of S. aureus and cytokines in the exacerbation of inflammation during atopic dermatitis and eczema herpeticum

• Auteur / Autrice : Alexia Damour
• Direction : Charles Bodet, Nicolas Lévêque
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la Biologie
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Inflammation, tissus épithéliaux et cytokines (Poitiers ; 2008-....) - Laboratoire Inflammation- Tissus épithéliaux et Cytokines / LITEC
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR de médecine et de pharmacie
• Jury : Président / Présidente : Christine Imbert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Charles Bodet, Nicolas Lévêque, Mustapha Si-Tahar
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Lévêque, Anne Tristan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxines de staphylocoque doré

Inflammation

Herpèsvirus humain 1

Cytokines

Eczéma constitutionnel

Mots clés libres

Dermatite atopique

S. aureus

Phenol-Soluble Modulines

Cytokines

Inflammation

Virus herpes simplex

Atopic dermatitis

S. aureus

Phenol-Soluble Modulins

Cytokines

Inflammation

Herpes simplex virus

Résumé

La dermatite atopique (DA) est une maladie chronique inflammatoire de la peau qui se caractérise par une altération de la barrière cutanée, une dysfonction dans la réponse immunitaire et une dysbiose du microbiote cutanée associée à une forte colonisation par Staphylococcus aureus. De plus, les patients atteints de DA ont un risque de développer des infections virales, notamment l’eczéma herpétique (EH) causé par le virus herpes simplex (HSV). Cependant, la physiopathologie de l’EH ainsi que le rôle des facteurs de virulence de S. aureus sont peu connus et le lien entre infections virales et bactériennes est non déterminé. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés au rôle des toxines Phenol-Soluble Modulines (PSMs) de S. aureus en utilisant le PSMα3 synthétique et purifié et les sécrétomes de 3 souches de S. aureus, une qui exprime tous les PSMs, une délétée pour les PSMα et une délétée pour l’ensemble des PSMs. Nous avons ainsi mis en évidence, à la fois dans un modèle in vitro de kératinocytes primaires humains et ex vivo d’explants de peau, une induction de l’expression et de la production de médiateurs pro-inflammatoires par les PSMα à des concentrations non lytiques. En revanche, les PSMs de S. aureus ne semblent pas favoriser la réplication de l’HSV. D’autres part, nous étudions les interactions entre les cytokines pro-inflammatoires surexprimées dans la DA et les infections par HSV-1. Ainsi, nous avons mis en évidence, que dans un modèle 3D, trois combinaisons de cytokines surexprimées dans la DA favorisaient la réplication d’HSV-1 ce qui en fait donc des facteurs prédisposant à l’EH. Enfin, à ce jour, peu de traitements contre les infections par HSV existent et de nombreuses résistances à l’acyclovir, traitement le plus fréquent, apparaissent. Nous avons identifié deux cathélicidines, l’une issue du python birman (PB-Cath) et l’autre du rat taupe glabre (HG-Cath) comme de potentiels candidats puisqu’ils réduisent significativement la réplication d’HSV-1 dans des kératinocytes primaires humains.

Atopic dermatitis (AD) is the most common chronic inflammatory skin disease in the world. AD is a complex disease characterized mainly by an impaired skin barrier, immune response dysfunction and unbalanced skin microbiota associated with an important colonization by Staphylococcus aureus during flares. In addition, AD patients exhibit an increased risk of developing viral infections especially eczema herpeticum (EH) caused by herpes simplex virus (HSV). S. aureus produces a huge amount of toxins including Phenol-Soluble Modulins (PSMs) but their roles on the physiopathology of AD and EH remain to be determined. We studied the role of PSMs, using synthetic, purified PSMα and supernatants from 3 strains of S. aureus, one expressing all PSMs, one deleted for genes encoding PSMα and one deleted for genes encoding all PSMs. PSMα was shown to significantly upregulate proinflammatory mediator gene expression at non lytic concentrations either in an in vitro model of primary human keratinocytes or in an ex vivo model of human skin explants. Nevertheless, PSMs did not seem to have any effect on viral replication of HSV-1. In addition, the interactions between upregulated cytokines in AD and HSV-1 infections were studied. A significant increase of HSV-1 replication in presence of 3 different combinations of cytokines in a 3D model was highlighted suggesting a role of cytokines in EH. Finally, few therapies are currently used for HSV infections and resistance against acyclovir, the most frequently used, appeared. We identified two cathelicidins, one from the Python bivittatus and the other from the naked mole rat as potent therapeutic candidates because they significantly reduced HSV-1 replication in primary human keratinocytes.