Exposition des nouveau-nés prématurés aux parabènes via l'administration des médicaments

Exposure of preterm neonates to parabens during medical care

• Auteur / Autrice : Guillaume Binson
• Direction : Antoine Dupuis, Nicolas Venisse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, Innovation technologique, Santé publique
• Date : Soutenance le 08/12/2020
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d’investigation clinique - CIC (Poitiers ; 2002-....) - Centre d'Investigation Clinique / CIC
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR de médecine et de pharmacie
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Crauste-Manciet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Dupuis, Nicolas Venisse, Jean-Bernard Gouyon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Sautou, Nicolas Simon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Exposition aux perturbateurs endocriniens

Médicaments

Parabens

Nouveau-nés

Perturbateurs endocriniens

Mots clés libres

Exposition

Perturbateurs endocriniens

Médicaments

Parabènes

Nouveau-Nés

Exposure

Endocrine disruptors

Medicines

Parabens

Neonates

Résumé

Les parabènes, reconnus comme perturbateurs endocriniens, sont couramment utilisés en tant que conservateurs dans l’alimentation et les cosmétiques mais également dans les médicaments. Selon l’hypothèse de la DOHAD (Developmental Origins of Health And Diseases), l’exposition pré- et périnatale à ces composés est un facteur de risque de développer des maladies chroniques plus tard dans la vie. Les nouveau-nés, et plus particulièrement les prématurés, constituent une population particulièrement vulnérable à ces substances du fait de l’immaturité de leur métabolisme et de la poursuite du développement à cette période de vie, notamment concernant leur système endocrinien. Néanmoins, l’exposition des nouveau-nés aux parabènes n’a été que très peu étudiée, en particulier l’exposition à travers l’administration des médicaments.L’objectif de cette thèse est d’étudier l’exposition des nouveau-nés aux parabènes via l’administration des médicaments. Pour cela, nos travaux ont consisté à : (i) Identifier les médicaments utilisés en pédiatrie contenant des parabènes et estimer l’exposition aux parabènes à l’aide d’une cohorte de plus de 8000 nouveau-nés hospitalisés dans les établissements de santé français ; (ii) Mettre au point une méthode de dosage sanguin ultrasensible des parabènes, adaptée à cette population afin d’évaluer la part attribuable aux médicaments dans l’exposition aux parabènes ; et (iii) Proposer des stratégies alternatives permettant de limiter cette exposition dans la prise en charge de ces nouveau-nés.Nos résultats montrent une exposition significative des nouveau-nés, qu’ils soient prématurés ou nés à terme, à trois parabènes. Plus de 50% des nouveau-nés ont été exposés au moins une fois au méthyle et au propylparabène, cette fréquence d’exposition diminue avec l’âge gestationnel à la naissance. Cette tendance a été également retrouvé également pour l’éthylparabène. Les valeurs moyennes d’exposition étaient de 0,654 ± 0,892, 0,256 ± 0,261 et 0,097 ± 0,136 mg/kg/j pour le méthyle, l’éthyle et le propylparabène respectivement. Cette exposition est retrouvée dans tous les établissements de santé étudiés et des différences significatives ont été observés en fonction de l’âge gestationnel à la naissance. Les nouveau-nés à terme et les très grands prématurés (<28 semaines d’aménorrhée) sont particulièrement exposés au méthyle et au propylparabène, tandis que l’exposition à l’éthylparabène concerne essentiellement les nouveau-nés à terme. Trente médicaments ont été impliqués dans l’exposition des nouveau-nés aux parabènes, avec des différences d’utilisation entre les centres. Nos recherches ont montré que certains d’entre eux peuvent être substitué, soulignant la nécessité de prise en compte de ces éléments dans le référencement des médicaments. Pour d’autres, des changements de pratiques et une modification des formules galéniques par les industriels est nécessaire pour limiter l’exposition de ces enfants.Concernant les possibilités de substitution, nous avons développé et évalué la stabilité de préparations hospitalières sans parabènes sur une durée de 60 jours, afin de proposer une alternative sans parabènes pour des molécules n’existant pas avec une forme galénique adapté chez le nouveau-né. Enfin, la méthode de dosage ultrasensible mise au point a été validée selon les critères internationaux, permettant de doser les parabènes de façon fiable sur un faible volume d’échantillon (50 µL). Son applicabilité a été démontrée sur des échantillons plasmatiques issus de nouveau-nés.Au final, ces travaux apportent un éclairage complet sur l’exposition des nouveau-nés aux parabènes en démontrant que les médicaments sont une source non-négligeable d’exposition. Nous apportons également des solutions alternatives dont la mise en œuvre permettra de diminuer cette exposition durant l’hospitalisation des nouveau-nés.

Parabens are recognized endocrine disruptors and are commonly used as conservatives in food and cosmetics, but also in medicines. According to the DOHAD (Developmental Origins of Health And Diseases), exposition to these compounds during early phases of life is a risk factor to develop chronic diseases later in life. Neonates, and especially premature, form a particularly vulnerable population to these compounds because of their metabolism immaturity and the development of their endocrine system. Nevertheless, the exposition of neonates to parabens has been minimally studied, especially the exposition through the administration of medicines.The objective of this thesis is to study the exposition of neonates to parabens trough the administration of medicines. To this end, our work consisted to : (i) Identify the medicines used in pediatric containing parabens et estimate the exposition to parabens with a cohort of more than 8000 neonates hospitalized in French healthcare institutions; (ii) Develop an ultrasensitive analytical method on blood, adapted to this population, to assess the portion attributable to medicines in this exposition, and (iii) Propose alternative strategies allowing to limit this exposition during the hospitalization of neonates.Our results show a significant exposition of neonates, both terms and preterm, to three parabens. More than 50% of neonates were exposed once to methyle and propylparaben, this frequency of exposition decreases with the gestational age at birth. This trend was also found for ethylparaben. Mean values of exposition were 0,654 ± 0,892, 0,256 ± 0,261 et 0,097 ± 0,136 mg/kg/d for methyle, ethyle and propylparaben, respectively. This exposition is found in every healthcare institutions and significant differences were found depending on the gestational age at birth. Terms and very high preterm infants (< 28 weeks of gestation) were particularly exposed to methyle and propylparaben, while the exposition to ethylparaben was higher for term neonates. Thirty medicines were involved in this exposition, with differences in use between centers. Our research showed that some of them may be substitute, underlining the need to consider these elements when referencing medicines. For others, change of practices and modification of galenic formulations by industrials are needed to reduce the exposition of neonates.Regarding the possibility of substitution, we have developed and assessed the stability of pharmaceutical preparations without any parabens for 60 days, to propose an alternative without parabens for molecules not commercialized with a child-adapted dosage form. Finally, our ultrasensitive analytical method for the determination of parabens in blood has been validated according to international guidelines, allowing to reliably assess parabens blood concentrations in a small volume of sample (50 µL). The applicability of the method was demonstrated on neonates plasmatic samples.This work brings a comprehensive picture on the exposition of neonates to parabens, demonstrating that medicines are substantial source of exposure. We bring alternative solutions for which the implementation will allow to decrease the exposition of neonates during hospitalization.