Thèse soutenue

Intégration de données et caractérisation du microenvironnement tumoral de tumeurs rares

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Auteur / Autrice : Melissa Alamé
Direction : Emmanuel Cornillot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 30/10/2020
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Emmanuelle Uro-Coste
Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Cornillot, Emmanuelle Uro-Coste, Aurélien de Reyniès, Olivier Adotevi, Valère Cacheux-Rataboul, Jacques Colinge
Rapporteurs / Rapporteuses : Aurélien de Reyniès, Olivier Adotevi

Résumé

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Le recueil des données issues des technologies de haut débit, et en particulier le séquençage de nouvelle génération (NGS) a largement contribué à la compréhension de la biologie des tumeurs et leurs classifications moléculaires, par notamment la caractérisation d’anomalies génétiques diagnostiques, pronostiques, ou ciblant les patients éligibles à certaines thérapeutiques (théranostique). Ces marqueurs du cancer ont intégré les panels d’analyses médicales existantes et promeuvent une médecine davantage personnalisée en oncologie.La compréhension de la contribution du microenvironnement tumoral (MET) dans la progression tumorale, et l’identification de mécanismes de résistance aux traitements, a révolutionné la biologie du cancer et la prise en charge des patients en oncologie. A l’ère des immunothérapies, la classification des tumeurs sur la base de la composition de leur MET a identifié des groupes de patients qui corrèlent avec la survie et la réponse à certains traitements. Ainsi, pour une majorité des cancers, une classification immunologique des tumeurs a été établie, complétant les classifications histologiques et moléculaires précédemment érigées. Malgré de considérables efforts, ces classifications immunologiques et moléculaires demeurent incomplètes. En particulier, certaines entités tumorales rares et agressives nécessitent une caractérisation approfondie. En outre, la majorité des études portant sur le MET se sont davantage concentrées sur l’étude de la composition cellulaire et semblent avoir négligé la cartographie des réseaux d’interactions intercellulaires des cancers. L’avènement des technologies basées sur la cellule unique répond à cet impair, mais se focalise essentiellement sur les cancers fréquents.Dans ma thèse, j’ai intégré différentes méthodes d’analyse de données et j’ai développé une nouvelle approche inférant des réseaux d’interactions ligand – récepteur, s’appuyant sur une base de données (LRdb), développée par l’équipe du Pr Colinge, pour caractériser le MET de deux tumeurs rares, les carcinomes canalaires de la glande salivaire et les lymphomes B diffus à grandes cellules B primitifs du SNC.La combinaison de méthodes bioinformatiques et d’analyses statistiques multivariées classiques et avancées, m’a permis d’intégrer des données de transcriptomique totale et de protéomique provenant d’échantillons frais et de données TCGA. Les techniques informatiques utilisées ont été complétées par des technologies d’immunomarquage couplées à de l’analyse d’images digitales afin de recueillir des validations expérimentales.D’importants efforts ont été déployés pour placer nos résultats dans une perspective clinique. En particulier, cette approche a permis d’identifier des groupes de MET d’intérêt clinique, des mécanismes d’évasion immune et de résistance à certains traitements, de nouveaux axes thérapeutiques, et des biomarqueurs.