Modifications post-traductionnelles des lipoprotéines de haute densité (HDL) et risque cardio-vasculaire dans l’insuffisance rénale chronique

Post-translational modifications of HDL and cardio-vascular risk in chronic kidney disease

• Auteur / Autrice : Nans Florens
• Direction : Laurent Juillard, Christophe Soulage
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et biologie des organismes
• Date : Soutenance le 11/02/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cardio-Vasculaire, Métabolisme Diabétologie et Nutrition (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Anne Elisabeth Heng
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Juillard, Christophe Soulage, Fitsum Guebre-Egziabher, Ziad Massy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Burtey, Fatouma Touré-Diabira

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles du métabolisme des lipides

Appareil cardiovasculaire

Insuffisance rénale chronique

Mots clés libres

Risque cardio-vasculaire

Insuffisance rénale chronique

HDL

Modifications post-traductionnelles

Dyslipidémie

Cardio-vascular risk

Chronic kidney disease

HDL

Post-translational modifications

Dyslipidemia

Résumé

Les complications cardiovasculaires restent prépondérantes dans l’insuffisance rénale chronique bien que les causes demeurent assez méconnues. Il existe une addition chez les patients insuffisants rénaux chroniques de facteurs de risque cardiovasculaires classiques et d’autres plus spécifiques à l’insuffisance rénale. Parmi ces derniers, la formation de modifications post-traductionnelles (adduits issus de réactions oxydatives et non-oxydatives) sur les lipoprotéines HDL pourrait jouer un rôle. Dans ce travail nous avons mis en évidence d’une part, un excès de carbonylation par le 4-HNE sur les HDL dans l’IRC sur un modèle animal de lapin et chez le patient hémodialysé ou dialysé péritonéal. Cette carbonylation par le 4-HNE est responsable d’une altération des propriétés anti-agrégantes des HDL et ce par une voie médiée par le récepteur scavenger CD36. Nous avons aussi montré que le protéome des HDL était modifié chez le patient HD et qu’il existait un large éventail d’adduits covalents sur les HDL de patients hémodialysés non-diabétiques. La formation de carboxy-méthyl-lysine issue de la glycation était la principale modification post-traductionnelle observée chez les patients HD. Cela questionne sur l’origine de cet excès de glycation qui pourrait être dû à un environnement chimique favorable chez les patients mais un apport exogène par les solutés utilisés en hémodialyse est aussi possible

Cardiovascular complications remain the main problem in chronic kidney disease (CKD) but all the reasons of this risk are not fully understood. there is an addition of traditional risk factors and uremia-related ones. Among the latter, the generation of post-translational modifications of HDL could play a role. In this work, we highlighted an excess of carbonylation by 4-HNE onto the protein part of HDL in CKD in a rabbit model of CKD and in hemodialysis and peritoneal dialysis patients. This carbonylation by 4-HNE is responsible for ablunted anti-aggregant properties of HDL mediated by a CD36-dependant pathway. We also showed that the proteome of HDL from non diabetic hemodialysis patients is deeply modified and that there were several post-translational modifications onto the protein cargo of these HDL. The generation of carboxylate-methyl-lysine from non-enzymatic glycation processes was the main modification in our patients. The origin of such glycation could be from a favorable chemical environment but a potential load from hemodialysis fluids should be addressed