Rôle de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque

Role of endothelial cell dysfunction in the pathophysiology of heart failure

• Auteur / Autrice : Sarah Guimbal
• Direction : Marie-Ange Renault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 15/12/2020
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie des maladies cardiovasculaires (Pessac, Gironde)
• Jury : Président / Présidente : Jean-François Arnal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Ange Renault, Jean-François Arnal, Benjamin Lauzier, Ebba Brakenhielm
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benjamin Lauzier, Ebba Brakenhielm

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules endothéliales

Physiopathologie

Protéine Sonic hedgehog

Insuffisance cardiaque

Mots clés libres

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque

Dysfonction endothéliale

Signalisation Hedgehog

Cardiovascular

Heart Failure

Endothelial cell dysfonction

Hedgehog signaling

Résumé

L’insuffisance cardiaque engendre un décès toutes les 7 minutes en France. Cependant, il n’existe aucun traitement pour l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEp) qui représente aujourd’hui 50% des cas d’insuffisance cardiaque et dont la prévalence augmente constamment avec le vieillissement de la population. Mieux comprendre l’étiologie et la physiopathologie de cette maladie est primordial pour découvrir des thérapies efficaces pour la prise en charge de cette maladie. L’objectif de cette thèse est d’explorer le rôle de la maladie des petits vaisseaux dans la physiopathologie de l’ICFEp. Plus précisément, nous nous sommes attachés (1) à mieux caractériser le phénotype des capillaires cardiaques chez des souris présentant une dysfonction diastolique, (2) à caractériser les conséquences d’une dysfonction endothéliale sur la structure et la fonction cardiaque et (3) à mieux appréhender les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l’intégrité endothéliale par la voie de signalisation Hedgehog (Hh).Nous avons démontré pour la première fois dans un modèle physiopathologique d’ICFEp que les mastocytes sont des acteurs cruciaux du développement de la maladie des microvaisseaux et de la dysfonction diastolique. Nous avons également établi qu’une dysfonction endothéliale caractérisée principalement par une augmentation de la perméabilité vasculaire peut induire une dysfonction diastolique en absence de tout autre facteur de risque cardiovasculaire. En outre, nous avons démontré que le ligand Desert Hedgehog maintient l’intégrité vasculaire en régulant la dégradation de la métalloprotéinase Adam17 dans les cellules endothéliales.L’ensemble de ces résultats démontrent le rôle crucial de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l’ICFEp, ainsi que le rôle majeur de Dhh et de la voie de signalisation Hh dans l’intégrité vasculaire notamment dans le cœur.

Heart failure causes one death every 7 minutes in France. Yet, there is no treatment for heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) which represents 50% of heart failure cases and of which prevalence increases constantly with the aging of the population. A better understanding of the etiology and pathophysiology of this disease is primordial to discover efficient therapeutics for its treatment. The objective of this thesis is to explore the role of microvessels disease in the pathophysiology of HFpEF. More precisely, we strive (1) to better characterize the cardiac capillaries phenotype in mice presenting a diastolic dysfunction, (2) to characterize the consequences of an endothelial dysfunction on the cardiac structure and function and (3) to better understand the molecular mechanisms implicated in the regulation of endothelial integrity by the Hedgehog (Hh) signaling pathway.We demonstrated for the first time in pathophysiological model of HFpEF that mast cells are crucial players in the development of the microvessels disease and diastolic dysfunction. We also established that an endothelial dysfunction mainly characterized by an increased in vascular permeability can induce a diastolic dysfunction, without any cardiovascular risk factor. Furthermore, we showed that Desert Hedgehog ligand maintains vascular integrity by regulating the degradation of the metalloprotease Adam17 in endothelial cells.Overall, there results show the crucial role of endothelial dysfunction in the pathophysiology of HFpEF, as well as the major role of Dhh and the Hh signaling pathway in the vascular integrity, notably in the heart.